168134. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-lizin-kalciumklorid és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói előállítására

7 168134 8 A lizin-kalciumklorid bázis, 1 mólos vizes oldatának pH-ja 11,2. Az erős bázist gyógyászati felhasználás céljából gyógyászatilag alkalmazható savval sóvá célszerű alakítani. A találmány szerinti eljárásban sóképzésre szervetlen és szerves savakat alkalmazhatunk. Szervetlen savakra az alábbi példákat adjuk meg: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, szénsav. Szerves savakra példaként a következőket említjük: ecetsav, propionsav, pivalinsav, glikolsav, tejsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, hidroximaleinsav, almasav, borkősav, citromsav, aminoecetsav, glükonsav, glutaminsav, benzoesav, szalicilsav, 2-acetoxibenzoesav, nikotinsav, izonikotinsav, stb. szerves szulfonsavak, így metánszulfonsav, etánszulfonsav, etán-l,2-diszulfonsav, 2-hidroxí-etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, stb. Az L-lizin-kalciumklorid sóit háromféleképpen állíthatjuk elő. Az első eljárás szerint a sav vizes oldatát sztöchiometrikus arányban az L-lizin-kalciumklorid vizes oldatához adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk vagy liofilizáljuk. Ezzel az eljárással állítottuk elő például az alábbi L-lizin-kalciumklorid sókat: L-lizin-kalciumklorid-glutamát (talált kalciumtartalom: 10,9%) L-lizin-kalciumklorid-glicinát (talált kalciumtartalom: 13,5%) L-lizin-kalciumklorid-a-glicerofoszfát (talált kalciumtartalom: 10,2%) L-lizin-kalciumklorid-glükonát (talált kalciumtartalom: 9,6%) A második eljárás szerint a sav alkoholos oldatát adjuk az L-lizin-kalciumklorid alkoholos oldatához. A reakcióban képződő só az alkoholos oldatból kiválik és szűréssel elkülöníthető. Ezzel az eljárással például a következő L-lizin-kalciumklorid sókat állítottuk elő: L-lizin-kalciumklorid-monoacetát (talált kalciumtartalom: 13,2%) L-lizin-kalciumklorid-citrát (talált kalciumtartalom: 11,7%) L-lizin-kalciumklorid-monofoszfát (talált kalciumtartalom: 11,5%) Mivel a lizin két aminocsoportot tartalmaz, a sav-bázis mólarány alkalmas megválasztásával olyan sókat is előállíthatunk, amelyek még tartalmaznak pozitív töltést. Dyen vegyület a fenti három só is. Adott esetben pozitív töltést nem tartalmazó sókat is készíthetünk, így előállítottuk az L-lizin-kalciumklorid-diacetátot (talált kalciumtartalom: 11,75%) és az L-lizin-kalciumklorid-citrátot (1 :1 arányú sót, talált kalciumtartalom: 9,6%. A harmadik eljárást L-lizin-kalciumklorid-karbonát vagy -hidrogénkarbonát előállítására alkalmazhatjuk. Az eljárás lényege az, hogy az L-lizin-kalciumklorid alkoholos oldatába széndioxidot buborékoltatunk. Amennyiben ez oldat 0,8 mól/liternél kevesebb L-lizin-kalciumkloridot tartalmaz — a célszerű koncentrációtartomány 0,2—0,6 mól/liter L-lizin-kalciumklorid — L-lizin-kalciumklorid-hidrogénkarbonátot különíthetünk el. Ha az oldat töménysége L-lizin-kalciumkloridra nézve nagyobb, mint 0,8 mól, karbonátot különíthetünk el. A karbonátot célszerűen körülbelül 1 mólos oldatban állíthatjuk 5 elő. A reakcióban keletkezett karbonát vagy hidrogénkarbonát a reakcióelegyből kiválik és onnan szűréssel különíthető el. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást — az oltalmi kör korlátozása nélkül - példák segítségével mutatjuk be. 1. példa L-lizin-kalciumklorid-monohidrát előállítása 15 vizes közegben 1 mól (182,7 g) L-lizin-monohidrokloridot szobahőmérsékleten feloldunk 1,5 literes lombikban levő 1 liter vízben. Ezután - nitrogéngáz átbuborékol-20 tatása közben - 1 mól (56,08 g) szilárd kalciumoxidot vagy 1 mól (74,09 g) szilárd kalciumhidroxidot adunk a reakcióelegyhez keverés közben. A reakció az alkalmazott szobahőmérsékleten néhány perc alatt végbemegy. Az oldatban esetleg 25 jelenlevő csapadékot szűréssel távolítjuk el. Szilárd L-lizin-kalciumklorid-monohidrát előállítására a reakcióelegyet szárazra pároljuk vagy liofilizáljuk. Amennyiben az L-lizin-kalciumklorid sóját kívánjuk előállítani, a reakcióelegyet további 30 feldolgozás nélkül felhasználhatjuk. A kapott L-lizin-kalciumkloiid-monohidrátot teljes elemanalízis, infravörös spektrum, optikai forgatóképesség, viszkozitás és sűrűség alapján azonosítottuk. A termék a leírásban közölt jellemzőkkel 35 rendelkezik. 2. példa 40 L-lizin-kalciumklorid-monohidrát előállítása alkoholos közegben A reakciót mechanikus keverővel, visszafolyató hűtővel és nitrogénbevezető csővel ellátott három-45 nyakú 1,5 literes gömblombikban valósítjuk meg. A lombikba beviszünk 700 ml denaturált etanolt (95% etanolt és 5% dietilétert tartalmazó azeotróp elegyet), majd 1 mól (182,7 g) L-lizin-monohidrokloridot adunk az oldószerhez. Az oldatba ezután 50 részletekben 1,2 mól (67,28 g) kalciumoxidot adunk be lassú (20 fordulat/perc) keverés és visszafolyató hűtő alatt történő forralás közben. Körülbelül 1 óra alatt a reakció befejeződik, ekkor a feleslegben levő kalciumoxidról a reakcióelegyet 55 dekantálással eltávolítjuk és szűrőpapírt vagy „Hyflocel" szűrési segédanyagot (diatomaföldet) tartalmazó Büchner-tölcséren szűrjük keresztül. Az L-lizin-kalciumklorid-monohidrátot úgy különíthetjük el, hogy a szűrt alkoholos oldatot vákuum-60 ban bepároljuk vagy az alkoholos oldathoz térfogata kétszeresének megfelélő mennyiségben heptánt vagy benzolt adunk. Az L-lizin-kalciumklorid hozama az elméleti mennyiség 98%-a. A kapott vegyület azonos az 1. példa szerint előállított 65 vegyülettel. Az L-lizin-kalciumklorid-monohidrát 4