168132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N'-szubsztituált benzamidinek előállítására
168132 amidot halogénezőszerrel reagáltatunk. Halogénezőszerként például foszforpentakloridot, foszforoxikloridot, foszfortriklorrdot, foszgént, tionilkloridot, benzolszulfonilkloridot, p-toluolszulfonil-kloridot stb. használhatunk, előnyös a foszgén használata. A II általános képletű iminokloridokat egyszerűen állíthatjuk elő alacsony hőmérsékleten úgy, hogy az N-szubsztituált amidot vízmentes iners szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, kloroformban vagy diklórmetánban feloldjuk, majd gázállapotú vagy cseppfolyós vagy benzolban vagy toluolban oldott foszgénnel reagáltatjuk tercier amin, például trietilamin, piridin stb. jelenlétében, majd a reakciókeverékből a kivált tercier amin hidrokloridot eltávolítjuk, és az anyalúgot bepároljuk. A II általános képletű iminokloridot a száraz maradékból iners szerves oldószerrel extrahálhatjuk, amely az N-szubsztituált amidot nem oldja, például petroléterrel, n-hexánnal vagy ciklohexánnal. A III áltáános képletű amin például egy R2-NH 2 általános képletű aromás amin lehet, például 2-metoxi-5-klór-anilin, p-fluor-anilin, p-bróm-anilin, 2,4-diklór-anilin vagy 3,4-diklór-anilin. A II átalános képletű iminovegyület és a III általános képletű amin reakcióját iners szerves oldószerben végezzük, amely a II általános képletű iminovegyületet oldja, például petroléterben, n-hexánban, ciklohexánban, benzolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, kloroformban stb. A reakciót általában alacsony hőmérsékleten vagy szobahőmérsékleten hajthatjuk végre, de a reakciőkeveréket természetesen melegíthetjük is, ha a reakciósebesség kicsi. A kapott I általános képletű amidint a reakciókeverék bepárlásával, a kapott csapadék elkülönítésével, a csapadék vizes oldószerben, például sósavban való feloldásával, majd az oldatnak vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, amely a reagálatlan N-szubsztituált amidot oldja, például etilacetáttal, butilacetáttal, kloroformmal vagy diklórmetánnal való mosásával, és a mosott oldat 10 15 20 25 30 35 40 bepárlásával izolálhatjuk és tisztíthatjuk, és így az I általános képletű amidint savaddíciós só, például hidroklorid alakjában kapjuk. A szabad bázist úgy kaphatjuk, hogy bázis hozzáadása után a terméket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. A szabad bázist kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval ezután sóvá alakíthatjuk. Az I általános képletű amidinek gyulladásmérséklő, fájdalomcsillapító hatását és akut toxicitását a következő módon határoztuk meg: (1) Gyulladásmérséklő hatás A vizsgálatokat patkányokon perorális adagokkal végeztük. A gyulladásmérséklő hatást Winter-féle patkánymancs ödéma módszerrel [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Ill, 544 (1962)] határoztuk meg a karragenin mancs-ödéma csökkenési aránya alapján. A legkisebb hatásos adagot a karragenin-ödéma 30%-os csökkenése alapján határoztuk meg. (2) Fájdalomcsillapító hatás A vizsgálatokat egereken perorális adagokkal végeztük. A fájdalomcsillapító hatást Sigmund és munkatársai módszere szerint [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957)] határoztuk meg egereken ecetsav intraperitoneális beadásával kiváltott vonaglás csökkenése alapján. (3) Akut toxicitás A vizsgálatokat patkányokon perorális adagokkal végeztük. Az 50%-os letalis adagot (LD50) Litchfield és Wilcoxon módszerével [J. Pharmacol, exptl. Therap. 96, 99 (1949)] határoztuk meg a beadás után 72 órával elpusztult állatok arányából. A találmány felöleli az I általános képletű új vegyületeket és/vagy savaddíciós sóikat a szokásos folyékony vagy szilárd hordozó- vagy hígítóanyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását is. A vizsgálatok eredményeit a következő táblázat szemlélteti: Vegyület Fájdalomcsillapító hatás Adag Csökkenési arány% Gyulladásmérséklő hatás Adag, Csökké mg nési pjf J Q arány%, fi Ö"S áj d o *o . «»•IS o 3 00 « sä S «> H .S N-ciklohexil-N'-(3,4-diklór-fenil)-benzamidin-hidrokloTÍd N-ciklohexil-N'-(4-fluor-fenil)benzamidin-hidroklorid N-ciklohexil-N'-(2,4-diklór-fenii)-benzamidin-hidrokiorid N-ciklohexil-N'-(4-bróm-fenil)benzamidin-hidroklorid 200 59,0 200 78,2 200 62,2 200 78,4 50 42,2 50 2000 40 50 37,5 50 2000 40 50 37,2 50 2000 40 50 47,7 37,5 2000 53,3 l
