168116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolinon-származékok előállítására
3 a) valamilyen III általános képletű indol-származék oxidálószerrel végzett kezelésével, vagy b) valamilyen V általános képletű imidazolidinszármazék és például víz, alkanol vagy ammónia reagáltatásával. Az eljárást az A reakcióvázlatban mutatjuk be ahol Rj R2 R 3 és R 4 jelentése a fenti, Rs hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-, fenil-, rövidszénláncú alkoxi-, benzil-oxi-, amino-, karboxil-, karbamoil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot jelent (azzal a feltétellel, hogy ha valamely IV általános képletű acilezett karbamidszármazékot valamely V képletű imidazolidinszármazékból állítunk elő, akkor R4 hidrogénatomot, míg R5 rövidszénláncú alkoxi-, amino-, karboxil-, karbamoil- vagy rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportot jelent a IV általános képletben); valamint A és B egymástól függetlenül karbonil-csoportot jelentenek, vagy együtt a VIII képletű csoportot képezik. A IV általános képletű vegyületek előállítására szolgáló fent ismertetett a) változatban használt III általános képletű indol-származékokat úgy állítjuk elő, hogy például valamilyen VI általános képletű azid-származékot - ahol Rx, R 2 , R 3 és R 4 jelentése a fenti — valamilyen alkohollal, így metanollal, etanollal, propanollal vagy benzilalkohollal, vagy valamilyen alkánsawal, így például ecetsavval vagy hangyasawal reagáltatjuk. Az így kapott III általános képletű vegyületek oxidálószerrel végzett kezeléssel IV általános képletű acilezett karbamid-származékokká alakíthatók. Oxidálószerként előnyösen ózont, hidrogénperoxidot, valamilyen persavat (így például perhangyasavat, perecetsavat vagy perbenzoesavat), krómsavat, valamilyen permanganátsót stb. használunk. Az oxidálószeres kezelést rendszerint szobahőmérsékleten oldószerben végezzük, de szükség esetén alkalmazhatunk hűtést vagy hevítést is. A használt oxidálószertől függően oldószerként alkalmazhatunk például vizet, kloroformot, széntetrakloridot, ecetsavat, hangyasavat, acetont és alkoholokat. A IV általános képletű vegyületek előállítására szolgáló b) változatban használt V általános képletű imidazolidin-származékok előállíthatók valamely VII általános képletű indol-dikarboximid-származék — ahol R1( R 2 és R 3 jelentése a fenti — oxidálásával, oxidálószerként például ózont, krómsavat, valamilyen permanganátsót vagy valamilyen persavat, így perhangyasavat, perecetsavat vagy perbenzoesavat használva. Ha valamilyen alkanollal olyan V általános képletű vegyületet reagáltatunk, melyben A és B együtt VIII képletű csoportot képeznek (ilyen V általános képletű vegyületek elsősorban ózonnal végzett oxidációval állíthatók elő), akkor R5 helyettesítőként rövidszénláncú alkoxicsoportot tartalmazó IV általános képletű allofánsavészter-származékot kapunk. Ha valamely V általános képletű imidazolin-származékot ammóniával reagáltatunk, akkor Rs helyettesítőként aminocsoportot tartalmazó IV általános képletű allofánamidszármazékot kapunk. Alkanolként használhatunk például előnyösen metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropanolt. Ha valamilyen alkanollal, vízzel vagy ammóniával 8116 4 olyan V általános képletű imidazolin-származékot reagáltatunk, melyben A és B egymástól függetlenül karbonilcsoportot jelentenek (ilyen V általános képletű) vegyületek előállíthatók ózontól eltérő oxidáló-5 szerrel végzett kezeléssel, vagy ózonnal meghatározott körülmények között), akkor R5 helyettesítőként alkoxi-karbonil-, karboxil- vagy karbamoil-csoportot tartalmazó IV általános képletű vegyületeket kapunk. Az így előállított IV általános képletű acilezett 10 karbamid-származékok könnyen I általános képletű kinazolinon-származékokká alakíthatók hidrolízissel vagy hevítéssel. Hevítéssel végzett átalakítás esetén valamely IV általános képletű vegyületet rendszerint olvadáspontjának megfelelő hőmérsékletre hevítünk 15 (bomlás) oldószer jelenléte nélkül. A hevítés azonban végezhető magas forráspontú oldószer, így például dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy dietilénglikol-dimetil-éter jelenlétében is. Ha a IV általános képletű vegyületek I általános 20 képletű vegyületekké alakítását hidrolízissel végezzük, hidrolizálószerként használhatunk például káliumhidroxidot vagy nátrium-hidroxidot, vagy ásványi savakat, így például sósavat vagy kénsavat. A találmány szerinti eljárással előállított I általános 25 képletű kinazolinon-származékok gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatásúak, ugyanakkor toxicitásuk alacsony. Hasznosíthatók továbbá más gyulladásgátló és a központi idegrendszerre nyugtató hatású anyagok előállításánál köztitermékként is. 30 A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. 1. példa 35 2,0 g etil-l-metil-3-fenil-5-klór-indol-2-karbamát 20 ml ecetsavval készült oldatához 15-20 C°-on 5 perc leforgása alatt 2,0 g krómsavanhidrid 2 ml vízzel készült oldatát adjuk cseppenként. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, 40 majd a reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk. Az így kapott elegyet tömény ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd éterrel extraháljuk. Az extrahált éteres fázist vízzel mossuk, és glaubersó felett szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson 45 le desztilláljuk, és így l,92g4-(4-klór-2-benzoil-fenil)-4-metil-allofánsavas etilésztert kapunk olajos anyag alakjában. Az olajos anyagot 20 ml etanolban feloldjuk, a kapott oldathoz 5 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd a kapott elegyet vissza-50 folyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Az oldószer ^csökkentett nyomáson végzett ledesztillálása után a kapott maradékot vízzel mossuk, szűréssel^ elkülönítjük, és izopropanolból átkristályosítjuk, így l-metil-4-fenil-6-klór-2(lH)-kinazolinont 55 kapunk, melynek olvadáspontja 220-221 °C. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: 5,82 g l-metil-3-fenil-5-klór-indol-2-karbonsavazid 300 ml etanollal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Szobahőmér-60 sékletre való hűtése után a kapott oldatot szűrjük, és a szürletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, és így 5,30 g etil-l-metil-3-fenil-5-klór-indol-2-karbamátot kapunk, melynek olvadás-65 pontja 123-124 °C. 2
