168113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+-) glaziovin előállítására

5 168113 6 l-(p-benziIoxi-benzii)-2-metil-6-metoxi-7-hidroxi-1,2, 3,4-tetrahidro-izokinolint, 90%-os kitermeléssel. Ezeknek az intermediereknek a jó kitermeléssel történő előállítása, valamint az eljárás előnyös befejező lépései következtében a (±)glaziovint könnyűszer- 5 rel megkaphatjuk. A terméket a reakcióelegyből extrakcióval vagy kicsapatissai nyerjük ki, majd ezt követően tisztítjuk a gyógyászati felhasználás céljaira, akár direkt kristályosítással, akár egyik sójának kristályosításával, vagy szilikagélen, illetve részlegesen inak- 10 tivált alumíniumoxidon, vagy ioncserélő gyantán történő kromatografálással. Az alább következő példákból is látható, hogy a találmány szerinti eljárás az első lépés elektrofil szubsztitúcióján és a (23) részképletű 8-szubsztituált 15 származék (±)glaziovinná való fotokémiai átalakulásán alapul. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás illusztrálásául szolgálnak anélkül, hogy alkalmazási lehetőségei ezekre a példákra korlátozódnának. 20 I. példa 870 g p-benziloxi-fenilecetsav, 600 g 4-hidroxi-3-metoxi-fenetilamin és 3 1 dekalin keverékét nitrogénáramban 160 C°-ra hevítjük, három óráig tartó 25 erőteljes keverés mellett. Ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk a dekalint, a maradékhoz kloroformot adunk és a kloroformos oldatot híg sósavval, majd nátriumhidrogén-karbonátos oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és 30 bepároljuk. A maradékot benzinnel (forráspont 80-120 °C) szétdörzsöljük és 88%-os kitermeléssel megkapjuk a N-(4-hidroxi-3-metoxi-fenetil) 4-benziloxi-fenilacetamidot, amelynek olvadáspontja 124-125 °C. Az amid 760 grammjának 15 liter 35 acetonitrilben képzett oldatát 1350 ml foszforoxikloriddal kezeljük és 1 1/2 óráig visszafolyatós hűtő alkalmazásával melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékhoz hideg vizet adunk és 30 percig kevertetjük. 40 A szilárd massza, amelyet újra mosunk vízzel, l-(p-benziloxi-benzil)-6-metoxi-7-hidroxi-3,4-dihidroizokinolin, amelyet minden további tisztítás nélkül használhatunk a következőkben. A terméket 10 ml metilalkoholban oldjuk, az oldat pH-ját nátrium-hidr- 45 oxiddal 8,5 értékre állítjuk be és 30 perc alatt, 25 C°-on 180 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. Ezt követően a masszát 25 C°-on 60 percig kevertetjük majd csökkentett nyomáson elpárologtatjuk az oldószert; a maradékhoz vizet adunk és kloroformmal 50 extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk; a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. „így 560 g (77%-os kitermelés) l-(4-benziloxi-benzil)-6-metoxi-7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinoIint kapunk, mely- 55 nek olvadáspontja 156-158 °C. A vegyület 480g-ját visszafolyató hűtő alkalmazásával két óráig hevítjük. 1150 ml 85%-os hangyasav és 1400 ml 34%-os vizes . formaldehid hozzáadása mellett. A hevítés végén az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk: a 60 maradékhoz vizet adunk és az oldatot 10 C°-on ammóniümhidroxiddal meglúgosítjuk. Az így kapott csapadékot szűrés után összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd 1,5 1 alkohollal keverés mellett felforraljuk. A keveréket hagyjuk kihűlni, a csapadékot szűrőn össze- 65 gyűjtjük, ily módon 448 g (90%-os kitermelés) l-(p-benziloxi-benzil)-2-metil-6-metoxi-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahídro-izokinolint kapunk, olvadáspontja 136°C-138°C. 2. példa 600 g l-(p-benziloxi-benzil)-2-metiI-6-metoxi-7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 3 liter kloroformban képzett oldatához erőteljes keverés mellett 25-30 C°-on 226 ml 65%-os salétromsav és 850 ml víz elegyét adjuk, majd 3 g nátriumnitrátot. A keverést 30 C°-on további 90 percig folytatjuk. A keverés végén a kapott l-(p-benziloxi-benzil)-2 metil-6-metoxi-7-hidroxi-8-nitro-l ,2,3,4 tetrahidro-izokinolin-nitrátot hagyjuk kihűlni, leszűrjük, a szűrőn összegyűjtve kloroformmal mossuk, majd vízzel. Ezt a nitrátot 1,5 1 metilalkoholban oldjuk, az oldatot pH=8,5 érték eléréséig ammóniümhidroxiddal meglúgosítjuk. Az így kapott csapadékot szűrőn összegyűjtve 565 g (84%-os elméleti kitermelés) l-(p-benziloxibenzil)-2 -metil-6-metoxi-7-hidroxi-8 -nitro-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk, olvadáspontja 190 °C-191 °C. 3. példa 500 g l-(p-benziloxi-benzil)-2-metil-6-metoxi-7-hidroxi-8-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 2,5 1 jégecetben hidrogénezünk 12 óra hosszat, 3-4 kg/cm2 nyomáson, 100 g, szén hordozón levő 5% palládium jelenlétében. A katalizátort leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk és az oldatot ammóniümhidroxiddal pH = 9 értékig meglúgosítjuk. A csapadékot szűrőn összegyűjtjük, így 338 g (94%-os elméleti kitermelés) 1 -(l-hidroxi-benzil)-2 -metil - 6 -metoxi - 7 -hidroxi - 8 - amino -1,2,3,4 - te trahidro-izoki nolint : kapunk, olvadáspontja 212 °C-213°C. 4. példa 94,2 g l-(p-hidroxi-benzil)-2-metil-6-metoxi-7-hidroxi-8-amino-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 3 1 IN kénsavban képzett oldatához keverés közben 21 g nátriumnitritet adunk, 0 °C-5°C közötti hőmérsékleten. Az így kapott diazóniumszulfát-oldatot 2,5 1 2 N nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk: a művelet elején sárga csapadékként kiváló diazőniumoxid a lúg feleslegében feloldódik. Az oldatot 10 1 levegőtlenített vízzel hígítjuk és egy Pyrex üveg-berendezésben, nitrogénatmoszférában 15 °C hőmérsékleten 2000 W-os nagynyomású higanygőzlámpával sugározzuk addig, amíg a sárga színárnyalat elszíntelenedik (körülbelül 30-40 perc). Az oldat pH-ját 8,6 értékre állítjuk be sósavval, majd 1,5 1 kloroformmal összekeverjük. A két fázist leszűrjük, a kloroformot elválasztjuk és a vizes fázist négyszer kiextraháljuk 1,5 1 kloroformmal. Az extraktumot csökkentett nyomáson kis térfogatra bepároljuk és átengedjük egy kromatográfiás oszlopon, amely 1,3 kg semleges alumíniumoxidot tartalmaz. (Aktivitása a Brockmann skálában IV-es). Ezt követően az oszlopot kloroformmal eluáljuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk • és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon 40,2 g (45%-os elméleti kitermelés) tiszta (±)glaziovint kapunk, olvadáspontja 220 °C-222 °C. 3