168105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E1 és származékai sztereoszelektív előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. III. 9. Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége : 1972.111.17.(235,794) . Közzététel napja: 1975. IX. 27. Megjelent: 1976. XII. 31. (SE-1668) 168105 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 61/36 C 07 c 69/74 Feltalálók: MIYANO Masateru vegyész, Morton Grove CO LTON Frank Benjamin vegyész, Evanston, Illinois, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: G.D. Searle and Co., Chicago, Illinois, Amerikai Egyesült Államok Eljárás prosztaglandin — E, és származékai sztereoszelektív előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás a racém prosztaglandin-Ei (PGEi ), annak észterei és \» -homológjai előállítására. Ezeknek a vegyületeknek az I általános képletben R és R" azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil- 5 csoportot jelentenek. Megjegyezzük, hogy bár a találmány szerinti eljárás célszerűen használható racém keverékek előállítására, ugyancsak alkalmas az I általános képletű vegyületek optikailag aktív, farmakológiailag használható izomerjeinek előállítására is. io Az I általános képletű prosztaglandinok vérnyomáscsökkentő és sima izmokat stimuláló hatásuk következtében hatásos gyógyszerek. A PGE, és w -homológjai hatását a Science 157, 382. (1967) és Almqvist és Wicksell: „The Prostaglandins" Proc. II 15 Novel Symp. Uppsala 1967, ismertetik. A találmány szerinti eljárás azon a meglepő felismerésen alapszik, hogy bizonyos II, III, IV és V általános képletű vegyületekből - ezekben a képletekben R és R" a fenti jelentésűek, és R' tetrahidropi- 20 ran-2-il-, 4-(l-4 szénatomos)-alkoxi-tetrahidropiran-4-il- vagy tri-(l—4 szénatomos)-alkilszilil-csoportot jelent - a találmány szerinti eljárásban sztereospecifikusan I általános képletű vegyületek keletkeznek. Az új vegyületek a következőképpen állíthatók 25 elő: (1) Egy VI általános képletű vegyületet - ebben a képletben R a fenti jelentésű -- 2,3-dihidro-piránnal, egy 4-(l—4 szénatomos)-alkoxi-2,3-dihidro-piránnal vagy egy tri-(l—4 szénatomos)-alkil- szililhalogeniddel 30 reagáltatva annak 3-helyzetű hidroxilcsoportját megvédjük. (2) Az így kapott hidroxilcsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet króm(II)-szulfáttal, króm(II)-acetáttal vagy króm(II)-perkloráttal reagáltatva egy III általános képletű vegyülethez jutunk. (3) A kapott III általános képletű vegyületnek egy X3P=CHC(CH 2 ) S R" általános képletű foszforánnal - ebben a képletben X fenil-, tolil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R" a fenti jelentésű - való kondenzáltatásával a megfelelő IV általános képletű vegyületet kapjuk. (4) A kapott IV általános képletű vegyületet megfelelő redukálószerrel reagáltatva, majd (5) a kapott V általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítva a megfelelő I általános képletű vegyületet állítjuk elő. Ezekben a képletekben R, R' és R" a fenti jelentésűek. A redukció során minimális mennyiségben 15-epimer termékek is keletkeznek. A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási vegyületek lényegesen előnyösebbek a PGEj szintézisekben eddig használt 3-hidroxi-vegyületeknél. így például a védett hidroxivegyületekkel sztereoszelektív reakció végezhető mind a II általános képletű vegyületeknek III általános képletekké, mind a IV általános képletű vegyületeknek V általános képletű vegyületekké való redukciója során. A védett vegyületek könnyebben tisztíthatók, mint a 3-hidroxi-származé-168105 1
