168104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-alkil-5-indánecetsav-származékok előállítására

168104 7 8 jelentésűek - erős bázis, például nátrium-hidrid vagy -amid jelenlétében és iners szerves oldószerben, például éterben, amilyen a tetrahidrofurán, kondenzálunk, és a kapott észtert ismert módon elszappanosítjuk. Az l általános képletű vegyületeket és farmakológiailag elfogadható sóikat az irodalomban még nem ismertették. A vegyületeknek értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként használhatók. Amint az állatkísérletekből kitűnt, a vegyületeknek gyulladást mérséklő hatásuk van. Például patkányoknál a karragenin mancsödéma vizsgálatban az ödémaképződést körülbelül 20-100 mg/kg testsúly adagban gátolják. Említett hatás alapján a vegyületeket gyulladáscsökkentőkként, illetve az exszudáció gátlására használhatjuk gyulladások, illetve ödémák esetén. Az alkalmazott adagok természetesen a vegyülettől, a kezeléstől és a kezelendő állapottól függnek. Általában kielégítő eredmények érhetők el 20-100 mg/kg testsúly adagokkal. Ezt az adagot szükség esetén 2—4 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősök napi adagja 200-2000 mg körül van. A perorális beadásra alkalmas részadagok például 50-1000 mg I általános képletű vegyületet tartalmazhatnak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. Az új vegyületek gyulladást mérséklő képességét a patkánymancson karrageninnel előidézett ödémára gyakorolt hatásuk alapján vizsgáltuk Winter és munkatársai módszere szerint [Proc. Soc. Biol. Med. Ill, 544. (1962)]. A patkánymancs térfogatának növekedését antiflogméterrel mértük Kamper és Ameln szerint [Z. Ges. Exp. Med. 131, 407. (1959)]. 60 mg/kg hatóanyag perorális beadása után az ödématérfogat a következő mértékben csökkent: Térfogatcsökkenés a beadás után Vegyület 3 órával 5 órával 6-klór-2,2-dimetil-5-indánecetsav 26% 30% 2-etil-6-klór-2-metil-5-indánecetsav 27% 27% Az I általános képletű vegyületeknek artritiszt mérséklő hatásuk is van. Például patkánynak 20-100 mg/kg adagban beadva duzzanatgátlónak bizonyultak. A vizsgálatokat 130 g-os patkányon végeztük. A patkány egyik hátsó mancsába befecskendeztük elölt és liofolizált mikobaktériumok olajos szuszpenzióját. A mancs megdagadt, és 12-14 nap múlva általános artritisz lépett fel. A befecskendezés napjától 14 napig naponta perorálisan beadtuk a patkányoknak a vizsgált vegyületet. A 16. napon mértük mindkét mancs térfogatnövekedését. Például 60 mg/kg 2-etil-5-indánecetsav beadása után annak a mancsnak, amelybe befecskendeztük a baktériumszuszpenziót, 30%-kal, a másik hátsó mancsnak 29%-kal kisebb volt a térfogatnövekedése, mint a kezeletlen patkányok mancsának. Artritisz-mérséklő hatásuk alapján a vegyületeket ízületi gyulladások és reumás megbetegedések megelőzésére és kezelésére használhatjuk. A felhasználandó adagok természetesen az anyagtól, a kezelés módjától, és e kezelendő állapottól függnek. Általában kielégítő eredmények érhetők el 30—100 mg/kg testsúlyadagokkal. Ezt az adagot szükség esetén 2-4 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősök napi adagja körülbelül 200-2000 mg. A 5 perorális beadásra alkalmas részadagok például 50-1000 mg I általános képletű vegyületet tartalmazhatnak. Az új vegyületeket, illetve fiziológiailag elviselhető sóikat gyógyszerként magukban vagy alkalmas 10 gyógyszerkészítményekké farmakológiailag közömbös segédanyagokkal feldolgozva alkalmazhatjuk. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem ismertetjük, ismertek vagy ismert módon az itt leírtakkal vagy ismert eljárásokkal analóg módon 15 állíthatókelő. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 20 1. példa 2-Izopropil-a-metil-5-indánecetsav 15 g a-hidroxi-2-izopropil-a-metil-5-indánecetsav 25 300 ml jégecet és 4 ml 70%-os perklórsav elegyével készült oldatát 400 mg platina(IV)oxid katalizátor jelenlétében 80°-on keverés közben 15 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután az oldatot szűrjük, az oldathoz 6 g vízmentes nátrium-acetátot adunk, és az 30 oldószert elpárologtatjuk. A maradékot éter és víz között megoszthatjuk, az éteres fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó 2-izopropil-a-metil-5-indán-ecetsavat kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és hexánból 35 átkristályosítjuk. Olvadáspontja 83—86°. A terméket 2-amino-2-hidroxi-metil-l,3-propándiollal reagáltatva 2-izopropil-a-metil-5-indánecetsav( 1,3-dihidroxi-2-hidroximetil-2-propil)-ammóniumsót kapunk, amely metanol és éter elegyéből kristályosít -40 va 140-141°-on olvad. A kiindulási vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: a) 36 g indán-2-karbonsavat (készül a,a'-dibróm-oxilolból és malonsav-dimetilészterből) feloldunk 500 45 ml metanolban, és az oldatba 5 óra hosszat keverés közben 20-35°-on hidrogén-klorid gázt vezetünk. Ezután az oldatot bepároljuk, és a kapott nyers indán-2-karbonsav-metilésztert desztillációval tisztítjuk. Forráspontja 11 Torr nyomáson 150—170°. 50 b) Metil-magnézium-jodid (készül 142 g metil-jodidból és 24,0 magnéziumreszelékbői) 1,2 liter éterrel készült oldatához hozzácsepegtetjük 37,3 g indán-2-karbonsav-metílészter 200 ml éterrel készült oldatát, és 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. 55 Ezután a reakciókeverékhez óvatosan 500 ml 10%-os ammónium-klorid-oldatot adunk, és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers 2-(2-indanil)-2-propanolt 1 liter toluolban feloldjuk, és 24 60 óra hosszat 1 g p-toluol-szulfonsawal visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 500 ml etanolban feloldjuk, és 1 g 10%-os palládium-szén 65 jelenlétében szobahőmérsékleten nyomás alatt hidro-4