168098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dibenzo[a,d]cikloheptének előállítására

168098 pentafluoriddal nitrometánban vagy nitrobenzolban +5 °C körüli hőmérsékleten reagáltatunk. A VI általános képletű vegyületekhez egy VII általános képletű nitrilnek egy VIII általános képletű benzoesavszármazékkal való reagáltatásával juthatunk 5 - ezekben a képletekben R, és R2 a fenti jelentésűek, és Hal 2- vagy 4-helyzetben levő klór- vagy brómatomot jelent [E. R. Biehl, J. Org. Chem. 31, 602. (1966)]. Általában ezt a reakciót vízmentes cseppfolyós ammóniában nátriumamid jelenlétében 10 -30 °C körüli hőmérsékleten végezzük. Egy VII általános képletű nitrilnek egy VIII általános képletű benzoesavszármazékkal való reakciójánál egy VI általános képletű vegyület és izomerjei, különösen a IX általános képletű vegyület, kelet- 15 kezhetnek. A VI általános képletű vegyület ezekből a keverékekből szokásos módon, nevezetesen kristályosítással vagy kromatografálással különíthető el. A VIII általános képletű vegyületek 2- vagy 4-klór-, vagy -bróm-fenilecetsavnak X képletű ftálsav- 20 anhidriddel való reagáltatásával és a reakciótermék redukálásával és hidrolizálásával állíthatók elő. Ha R3

a kapott termékben 4-metil-l-piperazinilcsoportot képvisel, a termék kívánt esetben átalakítható savaddíciós sójává. 25 A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeknek és savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban fájdalomcsillapító, lázcsökkentő és gyulladásmérséklő hatásuk jelentős. Az I általános képletű vegyületek és savaddíciós i sóik 0,1 és 50 mg/kg közötti perorálisan beadott adagban különösen a következő kísérletekben bizonyultak hatásosnak: A gyulladásos szövetekben a mechanikai nyomással előidézett fájdalomérzet megszűnését L. O. Randall és J. J. Selitto [Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409. (1957)] és K. F. Swingle és munkatársai [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 137, 536. (1971)] módszerével vizsgáltuk. Sörélesztő szubkután befecskendezésével lázassá tett patkányoknál a lázcsökkentő hatást R. Domenjoz [Ann. N. Y. Acad. Sei. 86, 263. (I960)] módszere szerint vizsgáltuk. A gyulladást mérséklő hatást K. F. Benitz és L. M. Hall [Arch. Int. Pharmacodyn. 144, 185. (1963)] módszerével vizsgáltuk. Az embergyógyászatban ezeket az új vegyületeket bázisként vagy farmakológiailag elfogadható, vagyis a használatos adagban nem toxikus savaddíciós sóként lehet alkalmazni. A különféle próbákban kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze: Termék Toxicitás Fájdalomcsillapító (egér) hatás DLS0

mg/kg (Randall és Selitto) " n (patkány) DA50

mg/kg p. o. p. o. Lázcsillapító hatás (Domenjoz) (patkány) DA50

mg/kg p.o. Gyulladásmérséklő hatás (Benitz és Hall) (patkány) DAS0

mg/kg, p. o. 1. példa 300-900 1. példa 900-ig utáni nem . termék toxikus 2. példa ^900 3. példa 900-ig nem toxikus 4. példa 300-900 5. példa 300-900 6. példa 300-900 6. példa nem utáni toxikus termék 900-ig 2 körül ~2 10 körül 1,8 körül 10 körül ^0,5 k evesebb, mint 10 45 körül likőrül 32 körül ~ 2,5 100 körül 10 körül 30 körül 45 körül A következő példák a találmány gyakorlati kivitelezését szemléltetik anélkül, hogy bármiképpen korlátoznák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 10 g 2-(5-oxo-10,ll-dihidro-2-dibenzo[a,d]cikloheptenil)-propionilklorid 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0°-on 30 perc alatt hozzáadunk 250 ml 2,6 n metilén-kloridos metilamin-oldatot, majd a reakciókeveréket bepároljuk, és a maradékhoz 100 ml desztillált vizet és 300 ml benzolt adunk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és 60°-on 20 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott terméket 100 ml izopropil-éterből átkristályosítva 5,8 g 2-(oxo-10,ll-dlhidro. 50 2-dibenzo[a,d]cikloheptenil)- N- metil- propionamidot kapunk. Olvadáspontja 140°. A 2-(5-oxo-10,l l-dihidro-2-dibenzo[a,d]cikloheptenil)-propionilkloridot úgy állítjuk elő, hogy 28 g 2 -( 5 -oxo -10,11 -dihidro-2-dibenzo[a,d] cikloheptenil)-55 propionsavat 280 ml tionil-kloridban 1 óra hosszat melegítünk, majd lehűlés után a tionü-kloridot 60°-on és 20 Ton nyomáson ledesztilláljuk. Olaj alakjában 28,8 g 2<5-oxo-10,ll-dihidro-2-dibenzo[a,d]cikloheptenil)-propionilkloridot kapunk. 60 A 2-(5-oxo-10,ll-dihidro-2-dibenzo[a,d]cikloheptenil) propionsav a következőképpen állítható elő: 50 ml 1,36 fajsúlyú kénsav és 60 ml viz keverékében szuszpendált 15 g 2-(5-oxo-10,ll-dihidro 2-dibenzo[a,d]cikloheptenil)-propionamidot erős keverés 65 közben 3 óra hosszat 110 -on melegítünk. Lehűlés 2