168077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-6-metoxi-2,2-dimetil- penam-3- karbonsav-benzilészter előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. VI. 9. (ME-1667) Nagy-britanniai elsőbbsége: 1970. VI. 16. (29157/70) Közzététel napja: 1975. IX. 27. Megjelent: 1976. XII. 31. 168077 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/22 .-Kswenftäünasri Feltalálók: CHRISTENSEN Burton Grant vegyész, Scotch Plains, CAMA Lovji Dadi vegyész, Edison, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 6-amino-6-metoxi-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 6-amino-6 - metoxi -2,2 - dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter előállítására. A találmány szerint előállított új vegyület antibiotikus hatással rendelkező penam-3-karbonsav-származékok szintézisében kiindulási anyagként, 5 illetve közbenső termékként használható fel. Az (I) képletű vegyületéhez hasonló szerkezetű 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav, valamint a 6 - a mino-2,2-dimetil-penam-3 -karbonsav-származékok előállítását többek között a J. Am. Chem. Soc. 81, 10 5838 (1959) szakcikk, valamint a 3 028 379 és 2 934 540 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. Az (I) képletű új vegyület kiindulási anyagként, illetve közbenső termékként használható fel az 15 értékes gyógyászati hatással rendelkező 6a-metoxi-6-acilamido-2,2-dimetil-penam-3-kar bonsav-származékok szintézisében. A 6a-metoxi-6-acilamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben erős 20 antimikróbás hatást fejtenek ki. E vegyületek különös előnye, hogy lényegesen nagyobb mértékben ellenállnak a 0-laktamázok hatásának, mint az egyébként azonos szerkezetű, azonban a 6a-helyzetben szubsztituálatlan 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származé- 25 kok. így például a 6-fenilacetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok. így például a 6-fenilacetamido - 2,2 - dime til - penam- 3-karbonsav-nátriumsó inaktiválódási sebessége penicillanáz enzim jelenlétében, 37 C°-on mérve 3750 mmól/ml X perc X mg 30 enzim, míg a 6a-metoxi-6-fenilacetamido-2,2-dimetilpenam-3-karbonsav-nátriumsó inaktiválódási sebessége azonos körülmények között mindössze 0,2 mmól/ml X perc X mg enzim. Az (I) képletű 6-amino-6-metoxi-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilésztert a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű 6-diazo-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilésztert klóraziddal, bróm-aziddal vagy jód-aziddal reagáltatjuk, a kapott (III) általános képletű 6-halogén-6-azido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilésztert - ahol X klór-, bróm- vágy jódatomot jelent — metoxicsoportot tartalmazó nukleofil reagenssel reagáltatjuk, majd a kapott (IV) képletű 6-azido-6-metoxi-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilésztert redukáljuk. A szintézist tetszés szerinti lépésnél kezdhetjük-A (II) képletű 6-diazo-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter és halogénazid reakcióját előnyösen tercier amin azid jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót körülbelül 0 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten, a kívánt termék képződésében szükséges ideig végezzük. A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Szerves oldószerként aktív hidrogént nem tartalmazó anyagokat, például metilén-kloridot, kloroformot, benzolt, toluolt, étert vagy hasonló vegyületeket, vagy a felsorolt oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. A nemkívánt 6,6-dihalogén-vegyület képződésének megakadályozása érdekében a reakciót előnyösen egy másik azid, például lítium-azid vagy tercier ammónium-azid, 168077 1