168065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 168065 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: A Bejelentés napja: 1974. VII. 18. (LI-261) Nagybritanniai elsőbbsége: 1973. VII. 19. (34337/73) C 07 d 99/24 Bejelentés napja: 1974. VII. 18. (LI-261) Nagybritanniai elsőbbsége: 1973. VII. 19. (34337/73) |Q| Bejelentés napja: 1974. VII. 18. (LI-261) Nagybritanniai elsőbbsége: 1973. VII. 19. (34337/73) ^^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1975. IX. 27. Megjelent: 1976. 1976. XII. 31. 0 e * Feltalálók: DAVISON Michael vegyész, St. Helens, Lancashire, FRANKHÁM David Binfíeld vegyész, Helsby, Near Warrington, SPENCE Thomas William Matches vegyész Warrington, Cheshire, Nagy-Britannia Tulajdonos: Lilly Industries Limited London, Nagy-Britannia Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya javított eljárás cef-3-em-4-karbonsavszármazékok előállítására. A találmány szerinti új eljárással a 7-es helyzetben a-amino-acetamido-csoporttal szubsztituált cef-3-em-4-karbonsav-származékokat állítunk elő. 5 A szakirodalom — többek között a 985 747, 1174 335, 1265 315, 1283 811, 1284 227 és 1 288 282 sz. Nagy-britanniai szabadalmi leírás — igen sokféle, a 7-es helyzetben a-amino-acetamido-csoporttal szubsztituált cef-3-em-4-karbonsav-származékotis- 10 mertet. Ezek az ismert vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg — ahol R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, aciloxi-csoport vagy tiadiazoliltio- vagy tetrazoliltio-csoport, és 15 R3 fenilcsoportot vagy két telítetlen kötést tartalmazó, 5-7 szénatomos cikloalkil-csoportot jelent. Ezek a vegyületek Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben erős antibakteriális 20 hatást fejtenek ki. A vegyületek nagy része széles hatásspektrumú antibiotikum. A vegyületek toxicitása csekély, és széles terápiás indexszel rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületeket az ismert eljárások szerint úgy állítják elő, hogy a (II) általános 25 képletű vegyületeket — ahol R1 jelentése a fenti és R2 észterképző csoportot jelent - valamely (IV) általános képletű sav — ahol R3 jelentése a fenti és R amino-védőcsoportot jelent - reakcióképes származékával reagáltatják, majd az amino-védőcsoportot léha- 30 sítják, és az R2 védőcsoportot eltávolítják. A (IV) általános képletű vegyületekben az R4 védőcsoport például a megfelelő 0-dikarbonil-vegyületekkel végrehajtott reakcióban kialakítható enamincsoport lehet; e csoport lehasításakor azonban sok esetben problémák jelentkeznek. így például az enamin-védőcsoport lehasításakor képződő, reakcióképes /3-dikarbonilvegyület a további elkülönítési és tisztítási műveletek során ismét reakcióba léphet az a-amino-acetamidovegyülettel, és a reakció hozamát csökkentő melléktermék-képződéshez vezethet. A reakcióképes 0-dikarbonil-vegyület jelenlétéből származó problémák kiküszöbölése érdekében az enamin-védőcsoport lehasítását olyan közegben végzik, amely a karboxil-védőcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet nem oldja, a felszabaduló ß-dikarbonil-vegyületet viszont igen, majd a kivált terméket elkülönítik, a karboxil-védőcsoportot lehasítják, és az így kapott szabad savat elkülönítik és tisztítják. Ezzel az eljárásmóddal elkerülhetők ugyan a reakcióképes 0-dikarbonil-yegyület jelenlétéből származó problémák, az eljárás hozama azonban nem javul, mert a karboxilvédőcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet külön lépésben el kell különíteni. Ez a többletlépés legalább annyira csökkenti az eljárás hozamát, mint a j3-dikarbonil-vegyületek által okozott mellékreakciók. A találmány tárgya javított eljárás az (I) általános képletű 7a-amino-acetamido-cef-3-em-4-karbonsavszármazékok előállítására - ahol R1 és R 3 jelentése a 168065 1
