168064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-izoindol-származékok előállítására
3 jelent, amely utóbbi képletekben az R jelentése a fenti, míg az R3 Ci —C4 -alkilgyököt képvisel. Természetesen mindkét reakció-összetevőt használhatjuk szabad vegyületként vagy megfelelő savanyú és bázisos sója alakjában. A II. általános képletű vegyületet alkalmazhatjuk például klórhidrátja alakjában, mig az R—Z általános képletű vegyületet, ha az tiociánsavat, például HSCN-t képvisel, alkálifémmel alkotott sója, vagy ha az R-Z imidoétert képvisel, klórhidrátja alakjában használhatjuk. A reakciót a gyakorlatban két lépésben hajtjuk végre, a közbenső vegyületként keletkező III általános képletű vegyületet azonban nem kell feltétlenül elkülönítenünk. Egyes esetekben viszont előnyös a III általános képletű nyílt láncú származékok elkülönítése és jellemzése, minthogy e vegyületek közül egyesek érdekes tulajdonságokkal rendelkeznek, mint gyulladásgátló szerek, fájdalomcsillapítók és nyugtatók (CNS-depresszánsok). A III általános képletű vegyületek figyelemreméltó ilyen típusú farmakológiai hatású sajátos csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben az R fenilcsoportot vagy helyettesített fenilcsoportot képvisel, amely kifejezés jelentése megegyezik a fent már említettel. Az első kondenzációs lépést oly módon hajtjuk végre, hogy a II általános képletű N-amino-ftálimidint 60 °C és 160 °C közötti hőmérsékleten, 3—30 órán át R—Z általános képletű vegyülettel kezeljük. Jóllehet a reagáló anyagok mennyisége nem szigorúan meghatározó tényező, nagyobb hozamok elérése érdekében az esetek többségében az R—Z általános képletű reakcióösszetevőit feleslegben alkalmazzuk. A kondenzációs reakciót emellett elősegíti, ha a reakciókeverékhez kis mennyiségben savanyú anyagokat adunk. A savanyú katalizátor általában a reakciókeverékbe bevitt hidrogén-halogenid, amelyet, amennyiben ez lehetséges, a reakcióösszetevő RZ vegyület hidrogénhalogenid-sójaként alkalmazunk. Gyakorlati példát említve, a reakció első lépésében mólnyi mennyiségű II általános képletű N-amino-ftálimidint kb. 1,5 mólnyi mennyiségű m-klór-benzimidsav-etilészterrel és 0,1 mól mennyiségű m-klór-benzimidsav-etilészterrel-klórhidráttal melegítjük. A kondenzáció terméke a III általános képletű N-(m-klór-benzimidoil-amino)-ftálimidin. A reakciósor befejezése céljából a III általános képletű közbenső vegyületet tartalmazó reakciókeveréket oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban oldjuk, bázisos katalizátort, pl. kb. 0,5 mól mennyiségű erős bázist, pl. nátrium-hidridet vagy rövidszénláncú alkálifém-alkoxidot adunk hozzá és visszafolyató hűtő alkalmazásával 3-8 órán át forraljuk. Az I általános képletű végterméket ezután szokványos műveletek alkalmazásával különítjük el a reakciókeverékből, például oly módon, hogy az oldószert elpároljuk, a nyers szilárd maradékot vízzel nem elegyedő szerves oldószerben oldjuk, vízzel mossuk, a szerves fázist elpároljuk, a terméket pedig átkristályosítással vagy oszlopos kromatográfiával tisztítjuk. Ha a III általános képletű közbenső terméket el kívánjuk különíteni, az első reakciólépésből származó reakciókeveréket vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd a nyersterméket 4 alkalmas oldószerből végrehajtott kristályosítással tisztítjuk. A II általános képletű reakcióösszetevőket az E. Bellasio és munkatársai által leírt eljárás („Annali di 5 Chimica", Vol, 59. 451, 1969) szerint állíthatjuk elő. Az eljárás műveletei között szerepel a tetrahidroftálazin-1-onok vagy 3-acetil-származékaik átrendeződése foszfor-pentaklorid vagy hidrazin hatására. Ezt az átrendeződést oly módon is elősegíthetjük, hogy az 10 említett vegyületeket erős savval, például 20%-os sósavval vagy bázissal, például alkálifém-hidroxiddal forraljuk. A tetrahidroftálazin-1-ónokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-acetíl-l(2H)- ftálazinokat 70%-os 15 ecetsavban cinkkel vagy pedig katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk (L. E. Bellasio és munkatársai, „Annali di Chimica", Vol. 59,443, 1969). Az R—Z általános képletű kiindulási vegyületekként előnyösen imidátokat, ciánamid-, ciánsav- és 20 tiociánsav-származékokat alkalmazunk. Egyes I általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárás fent vázolt reakciósorával előállított más, ugyancsak az I. általános képlettel leírható vegyületek kémiai módosítása útján is előállíthatunk. 25 Azon I általános képletű vegyületeket például, amelyekben az R acil-amino-, diacil-amino- vagy benzoilamino-csoportot képvisel, az olyan megfelelő származékok acilezésével állítjuk elő, amelyekben az R aminocsoport helyett ál. Azok az I általános képletű 30 vegyületek, amelyekben az R rövidszénláncú alkilamino-csoportot jelent, a megfelelő acil-amino- vagy aldimino-származékok lítium-alumínium-hidrid segítségével végrehajtott redukciójával állíthatók elő. Olyan I általános képletű vegyület, amelyben az R 35 jelentése aminocsoport és feleslegben levő rövidszénláncú alifás aldehid keverékének katalitikus hidrogénezése oly I általános képletű vegyülethez vezet, amelyben az R rövidszénláncú dialkil-amino-csoport. Azon vegyületeket, amelyekben az R tioureidocso-40 port, a megfelelő karbetoxi- vagy benzoil-tioreidoszármazékok hidrolitikus hasításával (például híg nátrium-hidroxid-oldatban végzett főzéssel) állíthatjuk elő, míg e karbetoxi- vagy benzoil-tioureido-származékokat a 2-amino-származékokból és karbetoxi-45 vagy benzoil-izotiocianátból kapjuk meg. A tioureidoszármazék (például hidrogén-hiperoxiddal és alkálival végrehajtott) deszulfurálása a megfelelő ureido-származékot eredményezi. Azon I általános képletű vegyületeket, amelyekben 50 az R hidrogénatomot jelent, ugyancsak azokból a megfelelő származékokból állítjuk elő, amelyekben az R jelentése aminocsoport, mégpedig oly módon, hogy az utóbbi származékot savas közegben nátrium-nitrittel kezeljük, majd H3 P0 2 -val redukáljuk. Azt a 55 vegyületet, amelyben az R hidroxi-fenil-csoport, a megfelelő benzil-oxi-fenil-származékok hidrogenolízisével is előállíthatjuk. Hasonlóképpen, azokat a vegyületeket, amelyekben az R rövidszénláncú alkiloxi-, vagy alkenil-oxi-, rövidszénláncú alkinil-oxi-60 csoporttal helyettesített fenilgyök, oly módon is előállíthatjuk, hogy a hidroxi-fenil-származékot alkal-; mas vegyületekkel, így például rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- rövidszénláncú alkinil-halogenidekkel vagy a megfelelő tozilátokkal és mezilátok-65 kai reagáltatjuk. Ezenkívül, ha olyan I általános 2
