168062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidoxim-vegyületek előállítására

168062 3 4 például metil- vagy etilcsoport-, majd a kapott alkilészter vegyületet ammóniagázzal vagy tömény, vizes ammóniaoldattal kezelve a megfelelő amiddá alakítjuk, végül az amidvegyületből vízelvonással kialakítjuk a (II) általános képletű nitrüszármazékot. Az amidképzést előnyösen vizes-alkoholos közegben vagy vízmentes alkoholokban, például metanolban vagy etanolban hajtjuk végre, azonban csekély mennyiségű nátrium-metilátot tartalmazó metanolos közegben is dolgozhatunk. A vízelvonást oldószeres, például benzolos vagy toluolos közegben hajthatjuk végre. Vizelvonó reagensként például toszforpentoxidot, foszforoxiklorirídot vagy tiunilkloridot alkalmazhatunk. A fenti eljárásban reagensként felhasznált (IV) általános képletű vegyületek ismert anyagok. Azokat a (II) általános képletű nitrileket, ahol n értéke 0 és a további szubsztituensek jelentése a fenti, úgy is előállíthatjuk, hogy a (III) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű vegyületekkel -ahol R! és R2 jelentése a fenti és Z klóratomot, brómatomot, benzolszulfoniloxi-csoportot vagy p-toluolszulfoniloxi-csoportot jelent — kondenzáltatjuk. A reakciót oldószeres közegben, például metil-etilketonban vagy dimetil-formamidban, nátrium-hidrid vagy alkálifém-karbonát, például nátriumkarbonátjelenlétében hajthatjuk végre. A fenti eljárásban reagensként felhasznált (V) általános képletű vegyületek ismert anyagok. Azokat a (II) általános képletű nitrileket, ahol n értéke 1 vagy 2, és a további szubsztituensek jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű halogénnitrilekkel reagáltatjuk - ahol n értéke 2 vagy 3, és Hal halogénatomot, így klóratomot vagy brómatomot jelent. A reakciót nátriumhidrid jelenlétében, oldószeres, például dimetilformamidos közegben hajtjuk végre. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 1, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (III) általános képletű vegyületeket katalizátor, például réz(II)-acetát vagy trimetil-benzil-ammóniumhidroxid jelenlétében fölöslegben vett akrilnitrillel kezeljük. Amint már közöltük, az (I) általános képletű amidoxim-vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, és a humán- és állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók. E vegyületek elsősorban pszichotróp hatással -pontosabban thymoanaleptikus hatással - rendelkeznek, és igen nagymértékű depresszió- és agresszivitásgátló hatást fejtenek ki. Néhány (I) általános képletű vegyület elsősorban depressziógátló hatással rendelkezik, és e tekintetben a triciklusos antidepresszánsokéhoz hasonló aktivitást fejt ki. Döntő különbség azonban, hogy az (I) általános képletű vegyületek - a triciklusos antidepresszánsokkal, köztük a legszélesebb körben alkalmazott imipraminnal £(5-(3-dimetilamino-propil)-l 0,11 -dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin)jellentétben - a depressziógátló dózisban nem fejtenék ki szedatív mellékhatást. Az (I) általános képletű vegyületek további képviselői elsősorban agresszivitásgátló hatást fejtenek ki. Vizsgálataink során kimutattuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek módosítják a központi noradrenerg folyamatokat, a perifériás noradrenerg folyamatokat azonban nem befolyásolják. Ezzel szemben a 5 klinikai gyakorlatban alkalmazott valamennyi ismert antidepresszáns - köztük az imipramin - már 1 mg/kg-os intravénás dózisban is fokozza a külsőleg bevezetett norepinefrin perifériás hatásait, és így szíves artériás vérnyomás zavarokhoz vezethet. Ismert 10 például, hogy az imipramin kis dózisban szimpatomímetikus hatást fejt ki, amely az artériás vérnyomás emelkedéséhez vezet, nagy dózisban viszont szimpatolitikus vagy adrenolitikus aktivitást gyakorol a szervezetre, és így ortosztatikus vérnyomáscsökkenést ered-15 ményez. Ennek megfelelően az imipraminnal vagy hasonló anyagokkal kezelt betegeket állandó orvosi ellenőrzés alatt kell tartani, ami azt jelenti, hogy ilyen típusú kezelés csak a beteg kórházi tartózkodása alatt 20 hajtható végre. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek adrenolitikus vagy ganglioplegiás mellékhatást egyáltalán nem fejtenek ki, így az artériás vérnyomást semmiképpen nem 25 befolyásolják. Rendkívül előnyös az a tény is, hogy az (I) általános képletű új vegyületek — az imipraminnal ellentétben — nem befolyásolják a perifériás noradrenerg folyamatokat, ugyanis ez esetben a kezelés 30 során szívzavarok (például arrhytmia vagy tachycardia fellépésétől nem kell tartanunk. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá - a triciklusos antidepresszánsokkal, köztük az imipraminnal ellentétben — monoamino-oxidáz-inhibitorok-35 kai (IMAO-anyagokkal) együtt adagolva sem okoznak szívműködésben' rendellenességeket. Amint ismert, az IMAO-anyagok a szív- és érrendszerre taxikus hatást fejtenek ki, így e vegyületeket szigorúan tilos triciklusos antidepresszánsokkal együtt adagolni. 40 Az agresszivitásgátló főhatással rendelkező (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös sajátsága az, hogy hatásukat már igen kis - körülbelül 0,1 mg/kg nagyságrendű - dózisban is kifejtik, azaz e vegyületek nagymértékben specifikus agresszivitásgát-45 ló anyagok. E vegyületek orális adagolás esetén már 1 mg/kg nagyságrendű dózisban is fokozzák a barbitálok hatását, ami a vegyületek erős pszichotróp hatására utal. E vegyületek különös előnye, hogy agresszivitás-50 gátló hatásukat olyan kis dózisban fejtik ki, ami a magatartást nem befolyásolja, azaz e vegyületek adagolásakor neuromuszkuláris zavarok fellépésétől nem kell tartanunk. A gyógyászatban agresszivitásgátló anyagokként 55 mindeddig csak az imipramin-típusú thymoanaleptikumokat alkalmazták. Az ismert vegyületek hátrányos tulajdonsága azonban az, hogy a magatartást még nem befolyásoló dózisokban lényegesen kevésbé specifikus agresszivitásgátló hatást fejtenek 60 ki, mint az (I) általános képletű vegyületek. Ismertettek már olyan vegyületeket is, amelyek állatkísérletekben specifikus agresszivitásgátló szereknek bizonyultak, e vegyületek alkalmazása azonban sem a humán-, sem az állatgyógyászatban nem terjedt 65 el. Ismert például, hogy a két dimetoxitriazol-izokino-