168042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipenzio (b,f)tiepin-származékok előállítására

Világosbarna 100-112 Cc-on olvadó kristályokat kapunk. Kitermelés: 76%. 855 g káliumhidroxid és 7 liter víz oldatához 50 C°-on argonatmoszférában 420 g tiofenolt adunk és 15 percen át keverjük. Ezután 22,1 g rézport és 1 kg 2-jód-5-metil-benzoesavat adunk hozzá és 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után 600 ml tömény sósavval a pH-t 3-ra állítjuk be, az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel moss\ik, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. • A sűrű kristálypépet szűrjük, hideg etanollal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és szárítjuk. A kapott 3-metil-6-(fenil-tio)-benzoesav 156— 157 C°-on olvad. Kitermelés: 65%, 650 g 3-metil-6-(fenil-tio)-benzoesav és 7V

5 ml vízmentes metanol oldatát lassan 300 ml tömény kénsawal elegyítjük és 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot jéggel hűtött nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. Az elegyet éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Vörösesbarna, állás közben kristályosodó olaj alakjában 3-metil-6-(fenil-tio)-benzoesavmetilésztert kapunk. Kitermelés: 94%. 322,5 g 3-metil-6-(fenil-tio)-benzoesavmetilésztert 3 liter vízmentes tetrahidrofuránban argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralás közben 420 ml 70%-os benzolos nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminát-oldattal elegyítünk (30 perc alatt), majd további 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet kb. 4 C°-ra hűtjük, 1 liter benzollal hígítjuk és 700 ml 2 n sósavai hidrolizáljuk. Az elegyet jegesvízbe öntjük és 400 ml tömény kénsawal elegyítjük. Az átlátszó oldat szerves fázisát vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Vörösesbarna olaj alakjában 3-metil-6-(fenil-tio)-benzilalkoholt kapunk. Kitermelés: 99%. 570,7 g 3-metil-6-(fenil-tio)-benzilalkoholt 1,5 liter benzolban oldunk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyhez 45 perc alatt 352 ml tionilkloridot adunk és további 90 percen át melegítjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk. Vörösesbarna olaj alakjában 3-metil-6-(fenil-tio)-benzilkloridot kapunk. Kitermelés: 100%. 194 g káliumcianid és 250 ml víz oldatát argonatmoszférában 616,9 g 3-metil-6-(fenil-tio)-benzilklorid és 900 ml etanol oldatával 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 3-metil-6-(fenil-tio)-fenilacetonitrilt kapunk. Kitermelés: 93%. 500 g 3-metil-6-(fenil-tio)-fermacetonitril, 1,2 liter etanol, 470 g káliumhidroxid és 500 ml víz elegyét 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz teljes oldódásig vizet adunk,.majd a semleges részeket benzollal extraháljuk. A vizes oldatot kevés Dicalíte és aktívszén hozzáadása közben leszűrjük, a szűrletet lehűtjük és tömény sósavval pH = 3 értékre állítjuk be. Az elegyet 3X1 liter kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, kalciumklorid felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers 3-metü-6-(fenil-tio)-fenilecetsavat benzol-hexánelegyből átkristályosítjuk. Op.: 132-135 °C. Kitermelés: 74%. 192 g polifoszforsavat nitrogén-atmoszférában 100 5 C°-ra melegítünk, majd 20 g 3-metil-6-(fenil-tio)-fenilecetsawal gyorsan elegyítjük és 1 órán át 100—103 C°-on keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktokat egymás után 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk és nátri-10 um-szulfát felett szárítjuk. Bepárláskor megindul a kapott 10,11 -dihidro-2-metil-dibenzo[b,f ]tiepin- 10-on kikristályosodása. A kristályosodást petroléter hozzáadásával és hűtéssel tesszük teljessé. Op.: 83—84 °C. Kitermelés: 64,5%. 15 10 g 10,ll-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-ont 100 ml dioxánban oldunk és 3,2 g nátriumbórhidriddel és 5 ml vízzel elegyítjük. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot éter és víz 20 között megosztjuk. Az éteres oldatot telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 10,ll-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]-10-olt kapunk. Kitermelés: 99%. 10 g 10,ll-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-25 ol, 100 ml vízmentes benzol és 10 g finoman porított kalcium-klorid elegyét szobahőmérsékleten száraz sósavgázzal telítjük (kb. 2 óra), majd további 20 órán át keverjük. A kalcium-kloridot leszűrjük, kloroformma mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 30 Állás közben kristályosodó sárga olaj alakjában 10-klór-10,l l-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepint kapunk. Kitermelés: 98,5%. 19,7 g 10-klór-10,ll-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin és 100 ml kloroform oldatát 36,5 g 1-karbet-35 oxi-piperazinnal 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot aceton-hexán-elegyből kristályosítjuk. A kapott l-karbetoxi-4-(10,ll-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f ]tiepin- 10-il)-piperazin 96-98 40 C°-on olvad. Kitermelés: 43%. 5,4 g l-karbetoxi4-(10,ll-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-piperazin, 80 ml etilénglikol, 4,64 g kálium-hidroxid és 0,33 ml víz elegyét 45 percen át 160 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, 45 éterrel extraháljuk, az extraktokat telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 1 -(10,11 -dihidro-2-metildibenzo[b,f]tiepin-10-il)-piperazint kapunk. Kitermelés: 61%. 50 2. példa 7,8 g l-(2-klór-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-10-ü)-piperazin, 11,6 g porított kálium-karbonát, 0,2 g káliumjodid és 100 ml toluol elegyét 8,22 g 55 N-(|3-klór-etil)-oxazolidinonnal elegyítjük és a reakcióelegyet 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet vízbe öntjük és a szerves fázist telített nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 60 bepároljuk. Nyers folyékony \0 g 3- {2-[4-(2 .klór-10,11 -dihidro-dibenzo{b,f]tiepin-10-il)-l-piperazinil]-etil? -2-oxazolidinont kapunk. A maleátot oly módon állítjuk elő, hogy a bázist etattol-éter elegyben maleinsawaí reagáltatjuk. Op.: 173-175 °C. 65 A kiindulási anyagként felhasznált l-(2-klór-10,ll-5