168042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipenzio (b,f)tiepin-származékok előállítására

5 1ÖSU42 6 jelentése az előzőekben mégadott; Hal jelentése halogénatom és R5

jelentése megfelelő védőcsoport, pl. benzil- vagy 2-tetrahidropiranil-csoport). A kondenzációnál kapott termékben levő R5

védőcsoportot végül hidrogenolitikus vagy hidrolitikus úton lehasítjuk. A kapott hidroxi-vegyületet halogénezőszerrel (pl. tionilkloriddal) vagy alkil- vagy arilszulfonsavhalogeniddel (pl. kloriddal) történő reagáltatással alakítjuk a megfelelő (VI) általános képletű kiindulási anyaggá. Eljárásunk c) változata szerint az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakcióját célszerűen iners szerves oldószerben, pl. aromás szénhidrogénben (mint pl. benzolban vagy toluolban), klórozott szénhidrogénben (pl. kloroformban), éterben (pl. dioxánban vagy dimetoxietánban), kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanolban vagy etanolban), valamely ketonban (pl. acetonban vagy metil-etil-ketonban), dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezhetjük el. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. Savmegkötőszerként pl. alkálifémkarbonátot (pl. nátrium- vagy kálium-karbonátot) vagy iners szerves bázisokat (pl. trietil-amint) alkalmazhatunk. A savmegkötőszer szerepét az (V) általános képletű bázis feleslege is betöltheti. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Eljárásunk d) változata szerint valamely (VII) általános képletű 10-oxo-vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és a megfelelő enamint, azaz a 10, 11-helyzetben telítetlen (I) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakciót pl. erősen savas ágens jelenlétében, aromás oldószerben kb. 80-150 C°-on történő melegítés közben hajthatjuk végre. Savas ágensként pl. ásványi savakat (pl. sósavat vagy kénsavat), erős szerves savakat (pl. metánszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat) alkalmazhatunk. Aromás oldószerként előnyösen benzolt, toluolt, o-, m- vagy p-xilolt alkalmazhatunk. A melegítés során az oldószer a reakcióban képződő vízzel azeotrop elegyet képez, mely ledesztillálható. A képződő víz megfelelő vízelvonószer (pl. titántetraklorid) hozzáadásával is eltávolítható. Az (I) általános képletű végtermékben RÍ helyén levő nitrocsoportot önmagában ismert módon aminocsoporttá redukálhatjuk. A redukciót pl. nemesfémkatalizátor (pl. palládium-szén) jelenlétében katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük el; az utóbbi reakciót előnyösen iners szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban vagy etilacetátban) és kb. 0-50 C°-on hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű végtermékekben Rj helyén levő áminocsoportot önmagában ismert módon di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoporttá alakíthatjuk. A reakciót pl. formaldehiddel és alkálifémciánbórhidriddel (pl. nátriumciánbórhidriddel) történő alkilezéssel végezhetjük el, a reakciót előnyösen iners szerves oldószerben (pl. acetonitrilben) és szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A kapott (I) általános képletű bázisok szervetlen és szerves savakkal sókat képeznek. A sóképzéshez pl. hidrogén-halogenidek (pl. sósav, hidrogénbromid vagy hidrogénjodid), vagy más ásványi savak (pl. kénsav, foszforsav vagy salétromsav), vagy szerves savak (pl. borkősav, citromsav, kámforszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, szalicilsav, aszkorbinsav, maleinsav, vagy mandulasav) alkalmazhatók. Előnyös sók a hidrogénhalogenidek, különösen a hidrokloridok, va,-5 lamint maleátok. A savaddíciós sókat előnyösen oly módon képezhetjük, hogy a szabad bázist oldószerben (pl. etanolban, acetonban vagy acetonitrilben) a megfelelő, nem-vizes savval reagáltatjuk. Az (I) általános képletű bázisok részben kristályos, 10 szilárd anyagok, melyek dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban vagy klórozott szénhidrogénekben (pl. kloroformban, metilén-kloridban) vagy alkoholokban (pl. metanolban vagy etanolban) viszonylag jól oldódnak és vízben viszonylag oldhatatlanok. 15 Az (I) általános képletű bázisok savaddíciós sói kristályos, szilárd anyagok, melyek dimetilszulfoxidban dimetilformamidban, alkanolokban (pl. metanolban vagy etanolban) oldódnak és kloroformban, metilén-kloridban és vízben is oldhatók; a sók benzol-20 ban, éterben és petroléterben viszonylag oldhatatlanok. Központi csillapító, illetve neuroleptikus hatású vegyületeknél a katalepukus hatás („ridegség"; azaz a kényszerhelyzetben levő testhelyzet abnormálisan 25 hosszú ideig való megmaradása) zavaró mellékhatásként jelentkezik; ez motorikus zavaroktól származik. Az (I) általános képletű vegyületek előnye, hogy ezt a zavaró mellékhatást nem, vagy csak nagyon csekély mértékben mutatják. Ennek igazolása céljából az (I) 30 általános képletű végtermékek jellegzetes képviselőit patkányoknak intraperitoneálisan beadagoljuk. Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület: 3-{2-[4-(2-klór-10,l 1-dihidro-dibenzo [b ,f]tiepin-10-il)-1 -piperazinil]-etil} -2-35 oxazolidinon-maleát. B-vegyület: 3-{2-[4-(10,l l-dihidro-2-metil-dibenzo [b ,f]tiepin-10-il)-1-piperazinil]-etil}-2-oxazolidinon -maleát. Összehasonlító anyagként a gyakorlatban elismert 40 és bevált, Chlorpromazin nevű [Negwer 2770(1971)] központi csillapító, illetve neuroleptikus szert alkalmazzuk. Az állatokat akkor tekintjük kataleptikusnak, amikor a homolaterális végtagok keresztezett helyzetben 45 legalább 10 másodpercig helyzetükben megmaradnak. A katalepukus állatok számát 6 órán át 30 percenként feljegyezzük. EDS0

értéknek azt a dózist tekintjük, amelynél az állatok 50%-a katalepsziát mutat. Az eredményeket a következő táblázat tartalmazza: 50 Teszt-vegyület ED50

mg/kg A-vegyület 100 55 B-vegyület 70 Chlorpromazin 6 A táblázat azt mutatja, hogy az A- és B-vegyület — 60 a Chlorpromazinnal ellentétben — kataleptikus hatással egyáltalán nem, vagy csak csekély mértékben rendelkezik. A központi csillapító, illetve neuroleptikus hatás igazolása céljából az (I) általános képletű vegyületek 65 jellegzetes képviselőit az alábbi teszteknek vetjük alá: 3