168021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,3-dihidro-5-fenil-2H-pirido [3,2-e]-1,4 diazepin-2-on- származékok előállítására

15 168021 16 8. példa 1 - Metil- 5-(o-klór-fenil)-7-dimetil-amino-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-1,4-diazepin-2-on (8. képlet) 6 g 5-(o-klór-fenil)-7-dimetil-amino-l ,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin-2-on (7. példa) és 50 ml 5 szárított dimetil-formamid oldatához keverés és nitrogénbevezetés közben szobahőmérsékleten 0,9 g nátrium-hidridet (57%-os, fehérolajban) adunk és a reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, miközben a hőmérséklet átmenetileg 40 °C-ra emelkedik. A reak- 10 cióelegyehez ezután 3 g metil-jodidot csepegtetünk, amikor a hőmérséklet 50 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd 200 ml vizet adunk hozzá. A kivált olajos termék dörzsöléssel és állás után kikristályosodik, melyet kevés metanolból 15 átkristályosítunk. Olvadáspont: 158-162 °C. 9. példa 1 - Allil - 5 - (o-klór-fenil)-7-dimetil-amino-l ,2-dihid- 20 ro-3H-pirido[3,2-e]-l,4- diazepin-2-on(9. képlet) 5,5 g 5-(o-klór-fenil)-7-dimetil-amino-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin-2-on és 50 ml száraz dimetil-formamid oldatához keverés és nitrogénbevezetés közben, szobahőmérsékleten, 0,9 nátrium-hid- 25 ridet (57%-os, fehérolajban) adunk és 1 óra hosszat keverjük, miközben a hőmérséklet átmenetileg 40 C°-ra emelkedik. A reakcióelegyhez ezután 3 g allil-bromidot csepegtetünk, melyre a hőmérséklet 50 C°-ra emelkedik. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, 30 majd 200 ml vizet adunk hozzá. A kivált olaj dörzsöléssel, állás közben kikristályosodik. Az anyagot kevés metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 113-115 °C. 35 10. példa 5-Fenil -7 -amino-1,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin-(2)-on 80 g glicinmetilészter-hidrokloridból, 59 g 2-benzoil-3,6-diamino-piridinből és 100 g imidazolból álló 40 keveréket megörnlesztünk és az olvadékot 30 percen keresztül 110-115 C°-ra melegítjük, kezdetben keverés közben. Körülbelül 10 perc múlva az olvadék megdermed. A megszilárdult anyagot eldörzsöljük 600 ml metanollal, a kapott keveréket leszívatjuk, a 45 szűrletet 200 ml-re bepároljuk és 1 liter vízre öntjük. A kikristályosodott anyagot leszívatjuk és metanolból átkristályösítjuk. Kitermelés: 41 g; olvadáspont: 242-244 °C. A kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk 50 elő: 180 g 2-benzoil-3-nitro-6-klór-piridin és 80 g ammónia 1 liter alkohollal készített oldatát autoklávban 5 órán keresztül 100-120 C°-ra melegítjük. A reakcióoldatot szárazra pároljuk, a maradékot össze- 55 keverjük, 1,5 liter acetonnal és szűrjük. 100 ml tömény sósav és 3 liter víz hozzáadása után kikristályosodik a 2-benzoil-3-nitro- 6-amino-piridin, amit vízzel mosunk. Kitermelés: 161 g; olvadáspont 196-198 °C. 60 153 g 2-benzoil-3-nitro-6-amino-piridint 900 ml dioxánban 20 g Raney-nikkellel 40 g att nyomáson és 60-70 °C-on hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet 6 n etanolos sósavval elegyítjük. Akikristályosodott 2-benzoil-3,6-diamino- 65 piridin-hidrokloridot leszívatjuk, acetonnal mossuk, kevés vízben oldjuk és nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kezdetben olajos termék alakjában kiváló bázis később kristályossá válik. A kristályos terméket leszívatás után alkoholból átkristályosítjuk. Kitermelés: 84 g; olvadáspont: 100-102 °C. 11. példa 1 - [1 -Dimetil-aniino-etil-(2)]-5-(o-klórfenil)-7-dimetil-amino- 1,2- dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin(2)-on 32 g 5-(o-klór-fenil)-7-dimetil-amino-l,2-dihidro-3H-pirido-[3,2-e]-l,4-diazepin- (2)-on 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 3,3 g nátrium-hidridet (80%-os, fehérolajban) adunk. A reakciókeveréket 30 percig reagáltatjuk, majd 70 C°-ra melegítjük és 20 g frissen előállított dimetil-amino-etil-kloridot (bázis) adunk hozzá, kevés dimetil-amidban oldva. Ezt követően a reakciókeveréket 100 C°-ra melegítjük és 30 percig keverjük. Az oldatot szűrjük, majd savas kémhatásig 6 n izopropanolos sósavoldatot adunk hozzá és 700 ml étert öntünk hozzá. A kiváló szirupot dekantáljuk, a szirupot acetonnal mossuk és kevés vízben oldjuk. Az oldatot ammóniaoldattal meglúgosítjuk. A kiváló, kezdetben olajszerű bázis rövid idő múlva kristályos termékké alakul, amit metilén-kloridból átkristályosítunk. Kitermelés 12 g; olvadáspont: 119-120 °C. 12. példa 5- Fenil-7(N'-metil-piperazino)-l ,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin- (2)-on 10 g 5-fenil-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-1,4-diazepin-(2)-ont és 100 ml N-metil-piperazint 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Ezután az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, kevés vízzel mossuk, az oldatot szárítjuk és zavarosodásig benzinnel elegyítjük. Az anyag dörzsölésre kristályosodik. A kivált terméket aktív szén hozzáadása mellett etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 3,6 g; olvadáspont: 226-228 °C. 13. példa 5-(o - Klór - fenil) -7-pirrolidino-l ,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l ,4-diazepin-(2)-on 10 g 5-(o-klór-fenil)-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]l,4-diazepin-(2)-onból és 15 ml pirrolidinből álló keveréket 1 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, kevés vízzel mossuk, majd az oldatot szárítjuk és a zavarosodás megjelenéséig benzint adunk hozzá. Az oldatból dörzsölésre kikristályosodik az anyag, amit aktív szén hozzáadásával etanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 6 g, olvadáspont: 158-160 °C. Szabadalmi igénypont Eljárás az I általános képletű l,3-dihidro-5-fenil-2H-pirido-[3,2-e]-l ,4-diazepin-2-on-származékok -ahol Rí jelentése valamely 2—4 szénatomos hidroxi-alkil-8