168021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,3-dihidro-5-fenil-2H-pirido [3,2-e]-1,4 diazepin-2-on- származékok előállítására
11 168021 12 kívül még a IX általános képletű vegyületet is elkülönítjük, mely képletben R[ jelentése hidroxilcsoport. Ez utóbbi vegyületet azután önmagában ismert módon foszfor-triklorid és foszfor-pentaklorid keverékével ismét klórozásnak vetjük alá, melynél a foszfor-triklorid a melléktermékként keletkezett N-oxidot egyidejűleg ismét dezoxigénezi. A IX általános képletű vegyületekben ammóniával vagy az NHRaR b képletű aminnal, oldó- vagy szuszpendálószerben, mint tetrahidrofuránban, n-propanolban, 50-200 °C közötti hőmérsékleten reagáltatva, a klórt Rí csoporttal helyettesítjük. Az Rc Hal általános képletű vegyülettel (Hal = bróm-, jódatom) a fent leírt körülmények között reagáltatva, az Rí kvaternerizálható. Ezt követően a 3-helyzetű nitrocsoportot katalitikusan (Pd, Pt, Raney-nikkel, alkoholokban, mint dioxánban, tetrahidrofuránban, 0—60 °C közötti hőmérsékleten és 1—50 atm nyomáson), vagy vegyi úton (LiAlH4 vagy Al/Hg)H 2 0, éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, 0-60 °C közötti hőmérsékleten) aminocsoporttá redukáljuk. Ezt az aminocsoportot csak a találmány szerinti eljárással lehet az Rs csoporttal szubsztituálni. A XIII általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben R! jelentése fluor- vagy brómatom, például valamely IX általános képletű vegyületet telített, vizes-alkoholos ammóniaoldattal, autoklávban, 100-120 °C közötti hőmérsékleten, több órán (2—4 óra) keresztül melegítünk és a művelet során képződött 6-amino-piridin-származékot önmagában ismert módon diazotáljuk és Sandmeyer-reakcióval, illetve módosított Sandmeyer-reakció feltételei szerint, fluorid- vagy bromidionok és/vagy a megfelelő réz(I)-sók (CuBr, CuCl) vagy fluor-borát-ionok jelenlétében melegítés közben reagáltatjuk. E művelethez oldószerként alkalmas a víz-alkohol-keveréke, vagy a víz, dimetil-formamid és dimetil-szulfoxid keveréke. Fluorszármazékok előállításánál a száraz diazóniumfluor-bórátokat termikusan elbonthatjuk. A XIII általános képletű vegyületeket, mely képletben Rj jelentése brómatom, XIII általános képletű vegyületekből, mely képletben Rj jelentése hidroxilcsoport, brómozószerekkel, mint foszfor-oxi-bromiddal, foszfor-pentabromiddal vagy tionil-bromiddal, adott esetben inert szerben, 20 és 200 °C közötti hőmérsékleten brómozhatók. A XIII általános képletű vegyületek előállítása, mely képletben Rt jelentése fluoratom, módosított kivitelben úgy is történhet, hogy a XIII általános képletű vegyületek oldatához, mely képletben Rx jelentése aminocsoport, koncentrált vizes fluorhidrogén-oldatban, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, fokozatosan nátrium-nitritet adunk, vagy lassú áramban nitrózus gázt vezetünk be. A nitrocsoport redukciója, valamint az ezt követő Rs bevezetése a már megadott módon történik. AII általános képletű vegyületeket, mely képletben W jelentése =NH vagy =NOH csoport, például olyan II általános képletű vegyületekből, mely képletben W jelentése oxigénatom, és a további Rt , R2 és R s jelentése a már megadott, oly módon is előállíthatjuk, hogy ezeket ammóniával, illetve hidroxil-aminnal reagáltatjuk. Ez a reakció előnyösen poláros oldószerben (alifás alkoholok, di-5 oxán, tetrahidrofurán, piridin, folyékony ammónia) előnyösen 0-150 °C közötti hőmérsékleten, továbbá adott esetben 1—100 atm közötti nyomáson megy végbe. b) Eljárásváltozat 10 Az ehhez az eljáráshoz szükséges kiindulási anyagokat a 2 259 471 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint, illetve az ott leírt eljárással analóg módon állíthatjuk elő. 15 1. példa 5 -Fenil- 7 - dimetil-amino-1,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diozepin-(2)-on (1. képlet) 22 g 2-benzoil-3-amino-6-dimetil-amino-piridinből, 22 g benzil-oxi-karbonil-glicinből, 200 ml dioxán-20 bólés22getil-l,2-dihidro-2-etoxi-l-kinolin-karboxilátból álló keveréket szobahőmérsékleten 90 percen át keverünk. A kapott oldathoz zavarosodás megjelenéséig étert és petrolétert adagolunk. Beoltás után kikristályosodik a 2-benzoil-3-benzoil-oxi-karbonil-25 amino-acetil- amino-6-dimetil-amino-piridin. Kitermelés: 20 g, a termék olvadáspontja 114 °C. Az így kapott vegyület 19 grammját keverés közben szobahőmérsékleten részletekben 150 ml 40%-os hidrogén-bromid jégecetes oldatába adagoljuk, 30 eközben szén-dioxid távozik. Az adagolás befejezése után az oldatot 1 órán át állni hagyjuk, majd 600 ml éterrel keverés közben hígítjuk. További keverésnél a csapadék kristályossá válik. A kristályokat leszívatjuk, 50 ml metanolban oldjuk, az oldatot vizes ammónia-35 oldattal meglúgosítjuk, majd zavarosodás megjelenéséig vízzel elegyítjük. A kapott kristályokat leszívatjuk. Kitermelés: 11 g. A kapott anyag 11 grammjából 1 ml piridinből és 150 ml toluolból álló keveréket 6 órán keresztül 40 forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A távozó vizet vízleválaszt óval elkülönítjük. Az anyag már a reakció alatt kristályosodik. A reakció befejezése után a kapott kristályokat leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 9,6 g, olvadáspont 45 241-245 °C. (bomlik). A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: a) 2-Benzoil-3-nitro-6-dimetil-amino-piridin. 124 g 2-benzoil-3-nitro-6-klór-piridint (a 2 259 471 50 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint előállítva) 500 ml n-propanolban oldunk, melyhez keverés közben 100 "C hőmérsékleten, 3 óra alatt 50 g dimetil-amint adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat tovább keverjük, majd 55 az oldatot egy éjjelen át állni hagyjuk. A kívánt vegyület beoltassál kikristályosodik. A terméket szűrjük és etanollal mossuk. Kitermelés: 114 g; olvadáspont: 115-117°C. b) 2-Benzoil- 3 - amino-6-dimetil-amino-piridin 60 50 g előbbi nitrovegyületet 500 ml metanolban oldunk és 20 g hidrazin-hidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyhez ezután 90 perc alatt, keverés közben, 30 °C hőmérsékleten, részletekben 5 g Raney-nikkelt adagolunk. Az elegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, 65 majd szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük 6
