168018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminoindán-származékok előállítására
3 168018 4 hatóanyagot a gyógyászatban alkalmazott hordozó és vivőanyagokkal elegyítjük. Meglepő módon azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek a szivarritmia kezelésére igen alkalmasak. A vegyületeket felhasználhatjuk számos szívbetegség kezelésére, mint időelőtti szívösszehúzódások, ventrikuláris és szupraventikuláris tachnikardia, koronáriás megbetegedések, digitális hatására fellépő kardiás arritmia, valamint fibrilláció kezelésére. Ismeretes, (Koch-Weser: J. Arch. Int. Med. 129. 763 (1972)) hogy a jelenleg ismert antiarritmiás szerek egyike sem alkalmas a ventrikuláris eredetű tachikardia és fibrilláció profilaktikus kezelésére. Az ismert antiarritmiás szerek orális hatása (például prokainamid vagy lidokain esetében) vagy túlságosan rövid, ami azt jelenti, hogy a gyógyszert éjjel és nappal több alkalommal kell beadni (például a prokainamid esetében), vagy túlságosan kicsi (például a lidokain esetében), és így nincs kellő gyakorlati jelentősége, vagy a gyógyászati hatás kellemetlen mellékhatásokkal jár együtt; például a prokainamid esetében i vérnyomásnövekedés, hirtelen exitus, idioszinrázia vagy agranulocitózis léphet fel. Az I általános képletű vegyületek orálisan is hatásosak, de parenterálisan is adhatók. Hatásuk tartós, és a miokardiás funkciót nem befolyásolják. Nem ismerünk jelenleg olyan antiarritmiás szert, amely a miokardiás funkciókat ne befolyásolná. Az I általános képletű vegyületek orális antiarritmiás hatását patkányokon végzett vizsgálatokkal igazoltuk. A vizsgálatokhoz akonitint adtunk az állatoknak, amely idő előtti szívösszehúzódást és az állatok pusztulását okozza. A vizsgálatot az alábbiak szerint hajtjuk végre: Alkalmazott állatok: 380-450 g testsúlyú hím vagy nőstény patkányok Akonitin oldat: 3,12 Mg akonitinnitrát/1 ml fiziológiás sóoldat. Vizsgálati oldat: 0,75% hatóanyag desztillált vízben oldva. Eljárás: Találomra 6 állatot választunk ki minden egyes vizsgálathoz. A vizsgálandó vegyületet 75 mg/kg dózisban orálisan adjuk be az állatoknak (1 ml 0,75%-os oldatot/100 g testsúlyra). A vizsgált anyag beadása után 75 perccel intravénásán akonitin-oldatot 5 adunk be. A kontroll állatokat desztillált vízzel kezeljük (1 mlllOOg testsúly) 60 perccel a vizsgálati anyag beadása után az állatokat intravénásán Pentobarbitallal (50 ml/kg) 10 érzéstelenítjük, majd a nyakeret kiemeljük. A vénába katétert vezetünk be és rögzítjük. Ezt követően az ECG (D II derivátot) folyamatosan regisztráljuk. A vizsgálati anyag beadása után 75 perccel beadjuk 15 az akonitin-oldatot. Az oldatot 0,287 ml/perc sebességgel adjuk be. Az akonitinnitrát dózis értéke: 0,895 Mg/perc. (0,20-0,24 Mg/100 g/perc az állat súlyától függően). A vizsgálatot akkor fejezzük be, amikor az első extraszisztóle megjelenik. Ennek, a vizsgálat 20 kezdetétől számított időpontját feljegyezzük. Az eredményt az állatoknak adott össz-akonitin dózis átlagértékében fejezzük ki. A vizsgált vegyület és az összehasonlító anyag (lidokain, prokainamid) relatív hatását az alábbi 25 módon értékeljük: A(x>=-|f£-100, 30 ahol A (x) jelentése az X vizsgált vegyület hatása %-ban, X jelentése az X vegyülettel kezelt állatok átlagos _ dózisa; C jelentése a kezeletlen kontroll állatoknak adott 35 _ akonitin injekció átlagos dózisa; R jelentése az összehasonlító anyaggal kezelt állatoknak beadott átlagos akonitin dózis. Az alábbi táblázatban tüntetjük fel az I általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sóinak anti-40 arritmiás hatását. A vizsgált vegyületeket orálisan adtuk be; az összehasonlításhoz két jól ismert antiarritmiás szert, prokainamidot és lidokaint alkalmaztunk. I. táblázat Az I általános képletű vegyületben A n Rí sóféleség hatás % lidokainhoz prokainhoz viszonyítva fenil fenil fenil -CH, -C,H5 —CHj CHj — I QH monohidroklorid 868 monohidroklorid 385 1108 428 fenil 3 -C2 H 5 monohidroklorid 1114 1422 fenil 3 -C3 H 7 monohidroklorid 942 1202 fenil 3 terc —C4H9 monohidroklorid 628 801 monohidroklorid 416 531
