168017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefem-3-ol- 4-karbonsavszármazékok előállítására
168017 19 20 sav-félészterek, mint etil- vagy izobutil-félészterek, vagy szerves, különösen alifás vagy aromás szulfonsavak, például p-toluolszulfonsav anhidridjei. További, a szabad aminocsoporttal reakcióba lépő alkalmas savszármazékok aktivált észterek, szokásosan védett funkciós csoportokkal, mint vinilalkoholok (azaz enolok) észterei, mint vinil-(kisszénatomszámú)alkanolok észterei, vagy aril-észterek, mint előnyösen nitrocsoporttal helyettesített fenil-észter, például pentaklór-fenil-, 4-nitro-fenil- vagy 2,4-dinitro-fenil-észter, heteroaromás észter, mint benztriazol-észter, vagy diacil-imino-észter, mint szukcinil-imino- vagy ftalilimino-észter. További acilező származékok például szubsztituált s formiminoszármazékok, mint savak szubsztituált N,N-dimetil-klór-firmiminoszármazékai, vagy N-(szubsztituált)-N,N-diacil-aminok, mint N,N-diacilezett anilin. Savszármazékkal, mint anhidriddel és különösen savhalogeniddel történő acilezés savmegkötő reagens jelenlétében történhet, például szerves bázis, mint szerves amin, például tercier amin, N,N-(kisszénatomszámú)-dialkil-anilin, például NJM-dimetil-anilin, vagy piridin-típusú bázis, például piridin, szervetlen bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid-, -karbonát, vagy -hidrogén-karbonát, például nátrium-, kálium vagy kalcium-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát, vagy oxirán, például kisszénatomszámú 1,2-alkilénoxid, mint etilén-oxid vagy propilén-oxid jelenlétében. A fenti acilezést vizes vagy előnyösen vízmentes oldószerben hajthatjuk végre, például karbonsavamidban, mint N,N-(kisszénatomszámú)-dialkil-amid, például dimetil-formamid, halogénezett szénhidrogénben, például metilénklorid, szén-tetraklorid vagy klór-benzol, ketonban, például aceton, észterben, például etil-acetát, vagy nitrilben, például acetonitril, vagy ezek keverékeiben és — szükség esetén — alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten és/vagy inert gáz-, például nitrogénatmoszférában. A fenti N-acilezési reakcióban kiindulhatunk II általános képletű vegyületekből, melyben R2 a fentiekben megadott jelentésű és használhatunk —C(=0)—R2 általános képletű — ahol R2 hidroxilcsoportot jelent — szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületeket, és sókat is, például ammóniumsókat, például trietil-aminnal, vagy pedig alkalmas szerves foszfor-halogén vegyülettel, mint kisszénatomszámú alkil-, vagy kisszénatomszámú alkoxi-foszfor-dihalogeniddel, mint metil-foszfor-dikloriddal való átalakítás útján védett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületeket is; a kapott acilezett termék védett karboxilcsoportját ismert módon szabaddá tehetjük, például az alább leírtak szerint, beleértve a hidrolízist vagy alkoholízist. Acilcsoportot be is építhetünk, úgy hogy II általános képletű vegyület aminocsoportjába ilidéncsoportot viszünk be, például aldehiddel — mint alifás, aromás vagy aralifás aldehiddel - kezelve és az így kapott Schiff-bázist például fentebb megadott módszerekkel acilezzük és az acilezett terméket -előnyösen semleges vagy gyengén savas közegben — hidrolizáljuk. Acilcsoportot fokozatosan is bevihetünk. így például a szabad aminocsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületbe halogén-(kisszénatomszámú)alkanoil-, például bróm-acetil-csoportot, vagy például szénsav-dihalogeniddel, például foszgénnel kezelve halogén-karbonil-, például klór-karbonil-csoportot vihe-5 tünk be és az így előállítható N-[halogén-(kisszénatomszámú)-alkanoil]- illetve N-(-halogén-karbonil)amino-vegyületet alkalmas kicserélő reagensekkel, mint bázikus vegyületekkel, például tetrazolil-tio-vegyületekkel, például 2-merkapto-l-metil-imidazol, 10 vagy fémsókkal, például nátrium-azid, illetve alkoholokkal, mint kisszénatomszámú alkanolok, például terc-butanol, átalakítjuk és így szubsztituált N-(kisszénatomszámú)-alkanoil', illetve N-hidroxi-karbonilamino-vegyületekhez jutunk. 15 II általános képletű vegyületben a szabad aminocsoport triaril-metil-csoport, például triaril-metanol reakcióképes észterének, mint tritil-kloridnak bázikus vegyület jelenlétében történő bevezetése által is megvédhető. 20 Aminocsoportot szilil- vagy sztannilcsoport bevitele útján is megvédhetünk. Ilyen csoportok bevitele ismert módon történik, például alkalmas szililezőszerrel, mint dihalogén-(kisszénatomszámú)-dialkil-szilánnal, kisszénatomszámú alkoxi-(kisszénatomszámú)-al-25 kil-dihalogén-szilánnal, vagy kisszénatomszámú trialkil-szilil-halogeniddel, például diklór-dimetil-szilán, metoxi-metil-diklór-szilán, trimetil-szilil-klorid vagy dimetil-terc-butil-szilil-klorid —amikoris az ilyen szilil-halogenid-vegyületeket előnyösen bázis, például 30 piridin jelenlétében használjuk -, adott esetben N-monoalkilezett, N,N-dialkilezett, N-trialkil-szililez e 11 N - [ t ri-(kisszénat omszámú)-alkil-szilil ]-aminnal (lásd például az 1 073 530 sz. nagybritanniai szabadalmi leírást), vagy szililezett karbonsavamiddal, mint 35 bisz-trialkil-szililezett-acetamiddal, például bisz-trimetil-szilil-acetamid-, vagy trifluor-szilil-acetamid, továbbá alkalmas sztannilezőszerrel, mint bisz-[(kisszénatomszámú)-trialkil-ón]-oxiddal, például bisz-(tri-nbutil-ón)-oxid kisszénatomszámú trialkil-ón-hidroxid-40 dal, például trietil-ón-hidroxid, kisszénatomszámú trialkil-(kisszénatomszámú)-alkoxi-ón-, kisszénatomszámú tetraalkoxi-ón- vagy kisszénatomszámú tetraalkilón-vegyülettel, valamint kisszénatomszámú trialkilón-halogeniddel, például tri-n-butil-ón-klorid (lásd 45 például a 67/11107 számú holland közzétételi iratot. A találmány szerinti eljárásnál, valamint az adott esetben végrehajtandó kiegészítő lépéseknél szükség esetén a kiindulási anyagoknak vagy az eljárással előállítható vegyületeknek a reakcióban részt nem vevő 50 szabad funkciós csoportjai, például szabad aminocsoportok például acilezéssel, tritilezéssel vagy szililezéssel, szabad hidroxil- vagy merkaptocsoportok például éterezéssel vagy észterezéssel és szabad karboxilcsoportok például észterezéssel — beleértve szililezést ) 55 ismert módon átmenetileg megvédhetők, és a reakció lezajlása után ismert módon — szükség esetén — egyenként vagy egyszerre szabaddá tehetők. így előnyösen az R^ illetve R,b acilcsoport például amino-, hidroxil-, karboxil- vagy foszfonocsoportját — 60 például acilamino-csoport formában, mint a fent említett például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino-, 2-bróm-etoxi-karbonil-amino- vagy terc-butil-oxi-karbonil-amino, aril- vagy aril-(kisszénatomszámú)-alkiltio-amino-, például 2-nitro-fenil-tio-aminocsoport, 65 vagy aril-szulfonil-amino-, például 4-metil-fenil-szulfo-10
