168014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido [1,2-a] pirimidin-származékok előállítására

5 1Ö8U14 6 körülményeinek figyelembevételével a fentieknél kisebb és nagyobb dózisokat is alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 5 1. példa 4,4 g (0,02 mól) 3-(karboxi-metil)-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidint 60 ml jégecetben szuszpendálunk és 1,5 g 10%-os palládiumot tartalmazó 10 csontszenes palládium jelenlétében, atmoszférikus körülmények között hidrogénezzük. 30 perc alatt megköti az anyag a számított mennyiségű hidrogént. Ezután a katalizátort kiszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk az oldatot. A 8,2 15 g kristályos tömeggé dermedő olajat 9 ml 96%-os alkoholból átkristályosítjuk. 3,3 g (75%) fehér színű 193-194 C°-on olvadó 3-(karboxi-metil)-6-metil4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidint kapunk. Az olvadáspont ismételt kristályosításnál nem 20 változik. Analízis: számított: C 59,45%, H 6,35%, N 12,60%, talált: C 59,81%, H 6,22%, N 12,58%. 25 2. példa 6,0 g (0,15 mól) nátrium-hidroxidot 60 ml vízben oldunk. Az így kapott oldatba 14,4 g (0,05 mól) 3-(etoxikarbonil-metil)-6-metiM-oxo-6,7,8,9-tetrahidro4H-pirido[l,2-a]-pirimidin-hidrokloridot szórunk 30 és az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1:1 arányban vízzel hígított sósavval (8 ml) az oldat pH-ját mintegy 7-re állítjuk és csontszénnel derítjük. A derített oldat pH-ját 4-re állítjuk. (Alacsonyabb pH mellett a sav oldódik.) Az oldatot néhány 35 órára jégszekrénybe tesszük, majd a kivált kristályokat szűrjük. 3,6 g (32%) 191 C°-on olvadó 3-(karboximetil)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidint nyerünk. A vizes anyalúgot bepároljuk. A 10 g bepárlási maradékot 20 ml vízben oldjuk 40 melegítés közben. Hűtésre 3,5 g (30%) 192 C°-on olvadó fenti savat nyerünk, össztermelés 7,1 g (62%). Az olvadáspont egyszeres mennyiségű 96%-os alkoholból átkristályosítva 193-194 C°-ra emelkedik. Az így kapott kristály az első pont szerint kapott 45 anyaggal keverék olvadáspont csökkenést nem ad. Ha a fenti eljárásnál kiindulási anyagként 3-(etoxi-karbonil-metil)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidint alkalmazunk, akkor 80%-os hozammal 3-(karboxi-metil)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 50 4H-pirido[ 1,2-a]pirimidint kapunk (op.: 174-175 °C. 3. példa 53,7 g (0,2 mól) 3-(etoxikarbonil-metil)4-oxo4H-pirido[l,2-a]pirimidin-hidrokloridot 250 ml vízben 55 oldunk, 10 ml sósav és 20 g 10%-os palládiumot tartalmazó csontszenes palládium hozzáadása után 5—10 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és 20%-os nátrium-karbonát-oldattal 60 (kb 75 ml) a pH-t 7-re állítjuk. A kapott oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük. Az átlátszó szűrletet 3-szor 200 ml benzollal kirázzuk. Az egyesített benzolos extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 32,0 g (68%) 63-66 C -on 65 olvadó kristályos anyagot kapunk. [A vizes anyalúg kloroformmal történő kirázásával és a kloroformos extraktum feldolgozásával további 2,8 g (5,5%) anyagot kapunk, összhozam 73,5%]. A kapott anyagot abszolút alkohol-petroléter elegyéből átkristályosítva hófehér 65-66 C -on olvadó 3-(etoxi-karbonil-metil)-4-o x o - 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a ]pirimidint nyerünk. Analízis: számított: C 61,00%, H 6,75%, N 11,86%, talált: C 60,01%, H 6,82%, N 12,02%. Ha kiindulási anyagként 3-(etoxi-karbonil-metil)-7-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-hidrokloridot alkalmazunk, akkor 72%-os hozammal 3-(etoxikarbonil-metil)-7-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidint nyerünk, nem kristályosodó olaj formájában (hidroklorid op.: 146-147 °C). Ha kiindulási anyagként 3-(etoxi-karbonil-metil)-8-metil-4-oxo-4H-pirido[-l,2-a]pirimidin-hidrokloridot alkalmazunk, akkor 86%-os hozammal 3-(etoxikarbon i 1 - m e til)-8-metil-4-oxo-6,7,8,9-t etrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidint kapunk (op.: 44—45 °C). 4. példa 0,25 g (1 mmól) 3-(etoxikarbonil-metil)-6-metil-4-oxo -6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidint 1 ml vízmentes alkoholban oldunk és 0,1 ml (2 mmól) 100%-os hidrazin-hidrátot adunk hozzá. Egy napi, szobahőmérsékleten való állás után szárazra pároljuk az oldatot és a visszamaradó, lassan kristályos tömeggé dermedő anyagot alkohol-éter elegyből átkristályosítjuk. 0,17 g (72%-os fehérszínű 132-133 C^-on olvadó 6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrehidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-(metil-karbohidrazid)-ot nyerünk. Az olvadáspont újabb átkristályosítás után nem változik. Analízis: számított: C 55,91%, H 6,83%, N 23,72%, talált: C 55,20%, H 7,15%, N 23,69%. 5. példa 25,0 g (0,1 mól) 3-(etoxikarbonil-metil)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l ,2-a]pirimidint 50 ml vízmentes acetonban oldunk és 13,2 g (0,105 mól) frissen desztillált dimetil-szulfátot adunk az elegyhez. Az oldatot 10 percig 40 C°-on tartjuk, majd szobahőmérsékleten hagyjuk állni. 1 nap múlva a kivált kristályokat kiszűrjük, kevés vízmentes acetonnal mossuk. A kapott kristályokat kétszeres mennyiségű abszolút alkoholból átkristályosítjuk. így 21 g (56%) 150 C°-on olvadó fehér színű 3-(etoxikarbonil-metil)-1,6-dimetil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l ,2-a]pirimidinium-metoszulfátot kapunk. Az olvadáspont további kristályosítással nem változik. Analízis: számított: C 47,86%, H 3,75%, N 7,44%, S 8,52%, talált: C 47,98%, H3,70%, N 7,42%, S 8,41%. Ha a fenti eljárásnál kiindulási anyagként 3-(etoxikarbonil-metil)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidint alkalmazunk, akkor 80%-os hozammal 3-(etoxikarbonil-metil)-l-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]piridinium-metoszulfátot (op.: 141-142 °C) kapunk. 3