168005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (p-halogén-fenoxi)-ecetsav-tiolészterek előállítására
3 4 egy hidroxil-, karboxil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-szubsztituenst, egy karboxil- és egy , rövidszénláncú acilamido-szubsztituenst, vagy egy rövidszénfáncú alkoxi-karbonil- és egy rövidszénláncú acilamido-szubsztituenst hordozhat, 5 (2) adott esetben rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú acilamido-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, (3) piridilcsoport, vagy (4)N-(halogénfenü)-rövidszénláncú alkUimino-cso- 10 port, és kívánt esetben az R csoportban karboxil-szubsztituenst tartalmazó termékeket valamely rövidszénláncú alkanollal észterezzük. Bázikus közegként vizes lúgoldatokat, például vi- 15 zes alkáhfémhidroxi-ordatokat, vagy szerves bázisokat, például piridint alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű új vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények előállítása során egy vagy több (I) 20 általános képletű vegyületet adott esetben más hatóanyagokkal és/vagy megfelelő hordozó- vagy segédanyagokkal elegyítünk. Ezeket a gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adhatjuk be, előnyösen napi 2-3, egyenként 25 körülbelül 200-1000 mg-os dózis formájában. A találmány szerinti eljárást az oldalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 30 1. példa N-Acetil- S-(2-(p-klór-fenoxi)-izobutirü)-homocisztein [pCl-C6 H4 -0-C(CH 3 ) 2 -CO-S-CH 2 -CH 2 -CH(COOH)-NH-CO-CH3 ] Lombikba egymás után 1,75 g acetil-homocisztein- 35 tiolaktont, 25 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot és 20 ml vizet mérünk be. A kapott oldathoz keverés közben, 4 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten 2,33 g p-klór-fenoxi-izobutirilkloridot adunk. Az elegyet 30 percig 5 C°-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre 40 hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet alumínium-oxidoszlopon végzett preparatív kromatográfiával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó vizes frakciót sósavval pH = 3 értékre savanyítjuk. Olajos termék válik ki, amely néhány perc elteltével kristályosodik. 45 A nyersterméket 92%-os hozammal kapjuk. A nyersterméket toluolból átkristályosítjuk. 81%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, 128—129 C°-on olvadó fehér kristályok formájában (az olvadáspontot Kofler-készülékben határoztuk meg). 50 Elemzés a Ci6 H 20 ClN0 5 S képlet alapján (M = 373,86): számított: C=51,4%; H=5,39%; Cl = 9,48%; N = 3,74%; S = 8,58%; talált: C=51,3%; H=5,6%; Cl =9,4%; 55 N = 3,7%; S = 8,4%. 2. példa S - (2 - (p - klór - fenoxi) -izobutiril)-|3-merkapto-etanol [pCl-C6 H 4 -0-C(CH 3 ) 2 -CO-S-CH 2 -CH 2 -OH] 60 Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy acetil-homocisztein-tiolakton he- N lyett |3-merkapto-etanolból indulunk ki. A reakció lezajlása és tisztítás után a terméket éterrel extraháljuk, az éteres oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, 65 majd az étert lepároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. 53%-os hozammal halványsárga, olajos terméket kapunk; fp.: 165-170 °C/12 Hgmm. Elemzés a C12 H 15 C10 3 S képlet alapján (M = 274,76): számított: C = 52,46%; H = 5,5%; Cl = 12,9%; S = 11,67%; talált: C = 52,1%; H = 5,8%; Cl = 13%; S= 11,9%. 3. példa 0,S -Di-(2 -(p -klór - fenoxi) -izobutiril)-0-merkap_toetanol [pCl-C6 H 4 -0-C(CH 3 ) 2 CO-S-CH 2 -CH 2 ^ 0-C-C-(CH3 h -0-C6 H 4 -pCl] Kalciumkloridos csővel lezárt visszafolyató hűtővel és keverővel felszerelt gömblombikba 20 ml, káliumkarbonáton szárított piridint és 0,75 g merkaptoetanolt mérünk be. Az 5 C°-os elegyhez lassú ütemben 4,66 g p-klór-fenoxi-izobutirilkloridot adunk, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjék szobahőmérsékletnél magasabb értékre. Ezután az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, vízbe öntjük, és kromatográfiás úton tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük, és 10 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH = 8 értékre lúgosítjuk. Olajos termék válik ki, amely néhány perc elteltével kristályosodik. A terméket szárítjuk, majd toluolból átkristályosítjuk. A 62—63 C°-on olvadó fehér, kristályos terméket 43%-os hozammal kapjuk (az olvadáspontot Koflerkészülékben határoztuk meg). Elemzés a C^HMC^OSS képlet alapján (M = 471,40): számított: C = 56,06%; H = 5,13%; Cl = 15,04%; S = 6,8%; talált: C = 55,7%; H = 5,4%; Cl = 14,8%; S = 7%. 4. példa S-(2-(p-Klór-fenoxi)-izobutirü)-tioglikolsav [pCl-C6 H4 -0-C(CH3 ) 2 -CO-S-CH 2 COOH] Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy acetil-homocisztein-tiolakton helyett tioglikolsavból indulunk ki. A nyersterméket 85%-os hozammá kapjuk. Átkristályosítás után 63%-os hozammal kapjuk a 47 C°-on olvadó, fehér, kristályos terméket ( az olvadáspontot Kofler-készülékben határoztuk meg). Elemzés a C12 H 13 C10 4 S képlet alapján (M = 288,74): számított: C = 49,92%; H = 4,54%; Cl =12,28%; S= 11,1%; talált: C = 50,3%; H = 4,3%; Cl = 12,5%; S= 11,2%. 5. példa N-Acetil-S-(2-(p-klór-fenoxi)-izobutirü)-homocisztein-metilészter [Cl-C6 H 4 -0-C(CH 3 ) 2 -CO-S-CH 2 -CH 2 -CH(COOCH3 )-NH-CO-CH 3 ] 2 g, az 1. példa szerint előállított terméket vízmentes sósavgázzal telített 20 ml metanolban oldunk, és az elegyet körülbelül 12 órán át állni hagyjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és'a 2
