167991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkilamino-dihidropiridin-karbonsav-származékok előállítására
167991 3 4 hető. Ehelyett két egymással összekapcsolt proton jelenik meg, amelyek a 4,5-dihidro-alak 4,5-helyzetű hidrogénatomjainak felel meg. A találmány szerinti eljárás előnye abban rejlik, hogy egyrészt a termékeket magas kitermeléssel és 5 nagy tisztasággal szolgáltatja, másrészt - egylépéses reakció lévén — csekély technikai beruházással és igen gazdaságosan valósítható meg. Ha kiindulási anyagokként 3-nitro-benzilidén-acetil-acetont és 3-amino-3-pirrolidino-akrilsav-etil-ész- 10 tért alkalmazunk, akkor a d) reakcióegyenlet írja le a végbemenő reakciót. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható II általános képletű aldehidek ismertek, vagy ismert eljárások segítségével állíthatók elő, (E. Mosettig, Org. 15 Reactions VIII. 218 ff. (1954)). A találmány szerinti eljárás értelmében felhasználható III általános képletű ß-dikarbonil-vegyületek ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő (Pohl, Schmidt, 2 351 366 számú Amerikai Egyesült 20 Államok szabadalmi leírás (1940) referátuma: C.A. 1944, 5224). A IV általános képletű a^-telíteüen dioxo-vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő (Org. Reactions XV. 204(1967)). 25 Az V általános képletű kiindulási N-alkil-3,3-diamino-akrilsav-észterek új, eddig még le nem írt vegyületek és előállíthatók a VII általános képletű vegyületek - ahol R3 jelentése a megadott és R 7 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — és a VIII általános 30 képletű aminők — ahol R1 és R 2 jelentése a megadott — reakciójával (lásd az e) reakcióegyenletet). A VII általános képletű ciano-ecetsav-észterek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő (A. C. Cope, J. A. C, S. 67, 1017 (1945)). 35 A V általános képletű N-alkil-3,3-diamino-akrilsavészterek példáiként megemlítjük a következőket: 3-metilamino-3-amino-akrilsav-etilészter, 3-dimetilamino-3-amino-akrilsav-metilészter, 3-amino-akrilsav-metilészter, 40 3-dimetilamino-3-amino-akrilsav-etilészter, 3-dimetilamino-3-amino-akrilsavbutilészter, 3-benzilamino-3-amino-akrilsav-izopropilészter, 3-izopropilamino-3-amino-akrilsav-etilészter, 3-etilmetilamino-3-amino-akrilsav-metilészter, 45 3-pirrolidino-3-amino-akrilsav-etilészter, 3-pirrolidino-3-amino-akrilsav-propilészter, 3-pirrolidino-3-amino-akrilsav-izopropilészter, 3-piperidino-3-amino-akrilsav-etilészter, 3-(N'-metilpiperazino)-3-amino-akrilsav-etilészter, 50 3-perhidroazepino-3-amino-akrilsav-etilészter, 3-pirrolidino-3-amino-akrilsav-etilészter. Az V általános képletű N-alkil-3,3-diamino-akrilsav-észtereket szabad bázis alakban vagy sóik alakjában (például hidrogénhalogenidjeik-alakjában) alkal- 55 mázhatjuk. A sókból felszabadíthatók bázikus szerek (például akálifém-alkoholátok) segítségével. Hígítószerekként alkalmazhatunk rövidszénláncú alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt. A reakcióelegy hőmérsékletét széles tartományban 60 változtathatjuk. Általában 20-250 °C között, előnyösen az oldószer forráspontján dolgozunk. A reakciót végezhetjük a környezet légnyomásán, de dolgozhatunk nagyobb nyomáson is. Általában környezeti nyomáson dolgozunk. 65 A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél a reakcióban részt vevő anyagokat mind ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Az új, találmány szerinti vegyületek felhasználhatók gyógyszerként. Farmakológiai szempontból széles és sokoldalú hatás-spektrummal rendelkeznek. Állatkísérletek segítségével a következő főhatások bizonyíthatók: 1. Ha a találmány szerinti vegyületeket parenterálisan, orálisan vagy perlingválisan adagoljuk, kifejezett és hosszantartó koronáriatágító hatás mutatkozik. Ezt a hatást a koronáriára egyúttal erősíti egy, a nitrithez hasonló, szívet tehermentesítő effektus. Befolyásolják, illetve megváltoztatják a szívanyagcserét, olyan értelemben, hogy energiamegtakarítást idéznek elő. 2. A találmány szerinti vegyületek csökkentik a normotoniás és hipertóniás állatok vérnyomását, és így vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. 3. Az ingerképzési és ingert vezető rendszerek ingerlékenységét csökkentik a szíven belül úgy, hogy egy terápiás adagokban kimutatható ingercsökkentő hatást eredményeznek, 4. Az erek simaizomzatának tónusát erősen csökkentik a találmány szerinti vegyületek. Ez az érszpazmolitikus hatás kiterjedhet az egész érrendszerre, de lehet hogy többé-kevésbé izolálódik körülírt árterületen (például a központi idegrendszerben). 5. A találmány szerinti vegyületeknek erős a muszkuláris-szpazmolitikus hatásuk, amelyek kifejezetten megnyilvánulnak a gyomor, a béltraktus, az urogenitális traktus és a légzési rendszer sima izomzataiban. 6. A találmány szerinti vegyületek befolyásolják a vér koleszterinszintjét, illetve lipoidszintjét. Az új hatóanyagok ismert módon a szokásos gyógyszerkészítményekké alakíthatók, így tablettákká, kapszulákká, drazsékká, pirulákká, granulátumokká, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká úgy, hogy elkeverjük a hatóanyagokat inert, nem toxikus, gyógyászati szempontból alkalmas hordozóanyagokkal vagy oldószerekkel. A készítményekben a hatóanyag mindig 0,5—90 súlyszázalék (az össz-keverékre vonatkoztatva) koncentrációban legyen jelen, azaz olyan mennyiségben, mely elég az adagolási határértékek elérésére. A készítményeket például oly módon készítjük, hogy a hatóanyagokat elkeverjük az oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal, adott esetben valamely emulgeálószer és/vagy diszpergálószer alkalmazása közben, amikor is ha például vizet használunk hígítószerként, úgy adott esetben segédoldószerként valamely szerves oldószert alkalmazunk. Segédanyagokként például a következőket sorolhatjuk fel: víz, nem toxikus szerves oldószerek, paraffinok (például kőolajfrakciók); növényi olajok (például földimogyoró-/szézámolaj); alkoholok (például etilalkohol, glicerin); glikolok (például propilénglikol, polietilénglikol); szilárd hordozóanyagok, mint természetes kőzetőrlemény (például kaolinok, agyagok, talkum, kréta); szintetikus kőzetőrlemény (például nagy diszperzitás fokú kovasavak, szilikátok); cukrok (például nyerscukor, tejcukor, szőlőcukor); emulgeálószerek, mint nem ionos és aminos emulgeálószerek (például polioxietilén-zsírsav-észterek, polioxietilén-zsíralkohol-éterek, alkil-szulfoná-
