167984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rifamycin S előállítására rifamycin O hidrolizise útján

167984 jelenléte azt eredményezi, hogy a hidrolízis heterogén fázisban zajlik le, amely ugyan szükségessé teszi a folyékony közeg erőteljes keverését, de előnye, hogy ilyen körülmények között az antibiotikum elhanyagolható mértékben bomlik le. 5 A találmány megértését elősegítik a következő példák, amelyek azonban nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. 1. példa 10 45 g rifamycin 0-t 70 000 gamma/ml koncentrációban feloldunk metilénklorid és metanol (1:1) elegyében, 18 C°-on. Ezután lassan 42 g tömény sósavat adunk hozzá 30 perc alatt, 18 °C állandó hőmérsékleten. Az elegyet 80 percig keverjük a hidrolízis végbeme- 15 netelének biztosítása céljából. A szerves oldószert ezután 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 2 x 30 ml vízzel mossuk, utána a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 45 ml izopropil- 20 alkohollal és lehűtjük. A kivált rifamycin S-t szűréssel összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk. 36 g rifamycin S-t kapunk, melynek spektrofotometrikus titere 98%. 2. példa 25 50 g rifamycin 0-t 80 000 gamma/ml koncentrációban 3:1 arányú kloroform-etanol-elegyben oldjuk 10C°-on. Ezen a hőmérsékleten lassan 20 g tömény foszforsavat adunk hozzá 30 perc alatt. A keverést 3 1/4 30 óráig folytatjuk a hidrolízis teljes végbemenetelének biztosítása céljából. A szerves fázist 3 x 350 ml vízzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 50 ml izopropanollal és lehűtjük. 41 g rifamycin S válik ki, melynek spektrofotometrikus 35 titere 97,9%. 3. példa 45 g rifamycin 0-t 65 000 gamma/ml koncentrációban 1:1 arányú etilénklorid-propanol-elegyben oldunk 40 20 C°-on. Lassan, 30 perc alatt 47 g tömény sósavat adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet állandó szinten tartjuk. A keverést 1 1/4 óráig folytatjuk, mialatt a hidrolízis teljesen végbemegy. A szerves fázist 3 x 300 45 ml vízzel mossuk; az első mosóvizet nátrium-hidrogén-karbonáttal kissé meglúgosítjuk. A szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A terméket felvesszük 50 ml abszolút etanollal és lehűtjük. 35 g rifamycin S válik ki, amelynek spektro- 50 fotometrikus titere 98%. 4. példa 45 g rifamycin 0-t 90 000 gamma/ml koncentrációban feloldunk 4:1 arányú kloroform-metanol-elegy- ^5 ben, 30 C°-on. Cseppenként 15 g 98%-os kénsavat adunk hozzá és a terméket 45 percig hidrolizáljuk. A szerves fázist többször vízzel mossuk, vákuumban szárazra pároljuk, abszolút etanollal felvesszük és ^0 lehűtjük. 25 g rifamycin S válik ki; spektrofotometrikus titere 98%. 5. példa 45 g rifamycin 0-t 85 000 gamma/ml koncentráció- 65 ban feloldunk 1:1,5 arányú széntetraklorid-propanolelegyben, 30 C°-on. Cseppenként 50 g 1:1 arányú kénsav-víz-elegyet adunk hozzá és 3 óráig keverjük. A hidrolízis lezajlása után a szerves fázist több részletben vízzel mossuk, vákuumban bepároljuk, abszolút etanollal felvesszük és lehűtjük. 29 g rifamycin S válik ki, melynek spektrofotometrikus titere 97%. A találmány szerinti eljárás értelmében — mint azt a fenti példák mutatják - a rifamycin 0 hidrolízisére olyan módszert dolgoztunk ki, amely a korábbi eljárásokkal szemben a következő előnyöket biztosítja: a) Mivel nagykoncentrációjú antibiotikumot reagáltatunk, sokkal kisebb méretű berendezést és sokkal kevesebb oldószert használunk, mint az eddigi eljárások. b) Az antibiotikumra számított savmennyiség mintegy 1/100 része a korábbi reakciókban használtnak. c) A rifamycin a hidrolízis folyamán stabil és így a kitermelés csaknem kvantitatív. A reakció alatt — ellentétben a korábbi eljárásokkal - nincs szükség különös óvóintézkedésekre. d) A reakcióidő lényegesen rövidebb, mint az eddigi eljárásoknál és a hőmérsékleti tartomány 0° és 30 °C közé esik. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás rifamycin S előállítására, rifamycin 0 hidrolízise útján, azzal jellemezve, hogy a rifamycin 0-t 60 000 gamma/ml-nél nagyobb koncentrációban egy vízzel nem elegyedő klórozott szerves oldószer és egy vízzel elegyedő alkohol elegyében feloldjuk 0° -30 C°-on, az elegyhez a rifamycin 0 mennyiségére vonatkoztatva 0,1-1,5-szeres súlyarányban egy erős ásványi savat adunk, a hidrolízist heterogén fázisban, erőteljes keverés közben, körülbelül 40 perc és 3,5 óra között hajtjuk végre a fent megadott hőmérséklet-tartományban, a reakcióelegyet legalább egyszer vízzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, a kapott csapadékot egy vízzel elegyedő alkohollal felvesszük és a rifamycin S kikristályosítása céljából az oldatot lehűtjük. (Elsőbbsége: 1974. október 22.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az erős ásványi savat a rifamycin 0 mennyiségére vonatkoztatva 0,1—1-szeres súlyarányban adagoljuk. (Elsőbbsége: 1973. november 29.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a rifamycin 0 hidrolízisét 18°-20°C hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1974. október 22.) 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a rifamycin 0 hidrolízisét 18°—20 °C hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1973. november 29.) 5. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a rifamycin 0 mennyiségével azonos mennyiségű erős ásványi savat használunk. (Elsőbbsége: 1974. október 22.) 2