167971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált benzilaminok előállítására
7 167971 8 1. Egy XVI általános képletű vegyületet - ebben a képletben R2 és R 3 a már megadott jelentésűek, és R9 hidrogénatomot, vagy alkil-, aril-, aralkil- vagy hidroxilcsoportot jelent — egy III általános képletű aminnal reagáltatunk - ebben a képletben R4 és R s a 5 már megadott jelentésűek -, és adott esetben a kapott vegyületet hidrolizáljuk. A reakciót célszerűen oldószerben, például tetralinban vagy a III általános képletű amin feleslegében, 100 és 200 °C, előnyösen 120 és 180 °C között hajt- 10 juk végre, azonban oldószer nélkül is végrehajthatjuk. «Az adott esetben ezután végzett hidrolízist előnyösen sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében vagy bázis, például nátriumhidroxid jelenlétében poláris oldószerben, például vízben, etanol-víz-elegyben vagy 15 dioxán-víz-elegyben, az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezhetjük. Az R9 jel által képviselt csoportok közül különösen a metil-, etil- és fenilcsoport jöhet figyelembe, m) Azokat az I általános képletű vegyületeket, ame- 20 lyek képletében R3 karbalkoxicsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy XVII általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rí, R2, R4 és R 5 a fenti jelentésűek, és B karboxilcsoportot vagy annak funkciós származékát jelenti — egy XVIII általános 25 képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben R10 kevés szénatomos alkilcsoportot és C hidroxilcsoportot vagy halogénatomot jelent —. A B jel által képviselt csoportok közül különösen az anhidridek, savhalogenidek, amidok, amidinek, észté- 30 rek vagy nitrilek jöhetnek figyelembe. A reakciót célszerűen oldószerben, például etanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy az alkalmazott XVIII általános képletű vegyület feleslegében, adott esetben egy alkoholát, például nátriumetilát 35 vagy egy sav, például etanolos hidrogénklorid jelenlétében, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen alkalmazott oldószer forráspontján végezzük. A közbülső termékként keletkezett iminoészter adott esetben ezt követő hidrolízisét vízzel és az adott 40 esetben ezt követő acilmentesítést előnyösen a megfelelő alkohollal és egy savval végezzük. Ha az a)—m) eljárásváltozatok szerint eljárva olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R3 cianocsoportot jelent, akkor azt a vegyüle- 45 tet részleges hidrolízissel, például vizes-etanolos nátriumhidroxid-oldattal a megfelelő I általános képletű ' karbamoilvegyületté alakíthatjuk, és/vagy egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R! hidrogénatomot jelent, és R2, R 3 , R 4 és R s jelentése 50 reakcióképes hidrogénatomot tartalmazó csoportok kivételével azonos a már megadottal, akkor ezt a vegyületet kívánt esetben utólag acilezhetjük. Ezt a reakciót célszerűen egy reakcióképes savszármazékkal, például savhalogeniddel, savanhidriddel vagy ve- 55 gyes savanhidriddel vagy vízelvonószer, például N,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajthatjuk végre. A kapott I általános képletű vegyületeket kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiai- 60 lag elfogadható, az illető savat egy, két vagy három egyenértékben tartalmazó savaddíciós sókká alakíthatjuk. Előnyösen alkalmazható savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, borkősav, maleinsav és fumársav. 65 A kiindulási vegyületként használt II általános képletű vegyületeket szokásos módon állíthatjuk elő, például a megfelelő toluolszármazéknak N-brómszukcinimiddel, illetve egy halogénnel ultraibolya besugárzás közben való reagáltatásával, vagy a megfelelő benzilhalogenidnek egy karbonsav alkálifémsójával, egy alkálifémalkoholáttal vagy egy alkálifémfenoláttal való reagáltatásával, vagy egy megfelelő benzilammóniumsó halogénezésével. A IV, V, VI, VII általános képletű benzilaminokhoz a megfelelő benzilhalogenideknek a megfelelő aminokkal való reagáltatásával juthatunk. A VIII általános képletű benzamidok például a megfelelő izatosavanhidridekből a megfelelő aminokkal állíthatók elő. A kiindulási anyagokként használt II, IX, X és XVII általános képletű vegyületekhez például úgy juthatunk, hogy egy megfelelő benzilhalogenidet egy megfelelő aminnal reagáltatunk. Egy X általános képletű kiindulási vegyületet például egy megfelelő 4H-3,l-benzoxazin és egy megfelelő amin reakciójával állíthatunk elő. Egy. kiindulási anyagként használt XII általános képletű aldehidet például egy megfelelő benzilalkoholnak célszerűen mangándioxiddal végzett oxidációjával vagy egy megfelelő nitron hidrolízisével állítunk elő. Egy kiindulási anyagként használt XIII és XIHa általános képletű vegyületet például a megfelelő karbonilvegyület és egy megfelelő amin reagáltatásával kapunk. A kiindulási anyagként használt II és XIV általános képletű vegyületeket például egy megfelelő aldehid redukálásával vagy egy megfelelő benzilhalogenid elszappanosításával állíthatjuk elő. Egy XVI általános képletű vegyületet például egy megfelelő benzoxazinszármazék halogénezésével vagy egy 2-acetilamino-benzilalkoholból vízlehasítással állíthatunk elő. Amint a bevezetőben már említettük, az I általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen fekély elleni hatásuk, szekretolitikus és köhögéscsillapító hatásuk és az alveolusok szurfaktáns- vagy antiatelektázis-faktortermelésére gyakorolt hatásuk figyelemre méltó. Példaképpen a következő vegyületek biológiai hatását vizsgáltuk: A = 2-amino-3-bróm-5-karbetoxi-N,N-dietil-benzilamin-hidroklorid, B = N-etil-2-amino-3-bróm-5-karboxi-N-ciklohexilbenzilamin-hidro klorid, C = N-etil- 2-amino-5-bróm-N-ciklohexil-3-fluor-benzilamin-hidroklorid, D = N - (2-amino-5-bróm-3-metil-benzil)-hexametilénamin-dihidroklorid, E = N-(2-amino-5-bróm-4-terc-butil-benzil)-morfoUn-dihidroklorid, F = 5-acetil- 2-amino-3-bróm-N,N-dimetil-benzilamin és G = 2-amino-3-bróm-N,N-dimetil-5-fluor-benzilamin-hidroklorid. 1. Szekretolitikus hatás Nyálkiválasztási vizsgálatokat végeztünk narkotizált tengerimalacokon és házinyulakon [Perry és Boyd, Pharmacol, exp. Therap. 73, 65 (1941)]. A 4
