167969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(2-alkilszulfo- 2-fenil)-acetamido-2,2-dimetil- penam-3-karbonsavak előállítására

167969 3 4 adjuk meg: heptil, oktil, nonil, decilcsoportok (10-19 szénatomos alkilcsoportok, így decil, undecil, dodecil, tetradecil, pentadecil, heptadecil, hexadecil, oktadecil, nonadecü, tridecil stb.) kozilcsoportok (20-29 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, így eikozil, dokozil, tetrakozil, oktakozil stb.)- A kisebb előállítási költség miatt a 7-24, különösen a 8-14 szénatomos alkilcsoportok alkalmazása célszerű. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkámazható sói például az alábbi bázisokkal alkotott sók lehetnek: atoxikus fémekkel, így alkálifémekkel alkotott sók, például a nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium- és magnéziumsó; aminsók, így szerves aminők sói, például ammónia-, trietil-amin-, dietanolamin-, dibenzilaminsók és egyéb penicillinszármazékoknál alkalmazott aminsók. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás lényege az, hogy 6-aminopenicillánsavat, sóját, vagy könnyen lehasadó észterét, előnyösen szililészterét vagy szilenilcsoportot tartalmazó észterét (II) általános képletű karbonsavval vagy e sav reakcióképes származékával reagáltatjuk. A képletben R jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A (II) általános képletű vegyület új termék, amelyet például úgy állíthatunk elő, hogy a-szulfo-fenile cetsav egy értékű fémmel képzett sóját — így kálium-, nátrium- vagy ezüstsőját - megfelelő alkilhalogeniddel, például alkiljodiddal reagáltatjuk. A reakciót általában közömbös oldószerben valósítjuk meg, így benzolban, kloroformban, széntetrakloridban, etilacetátban, diklórmetánban, diklóretánban, n-hexánban stb. Az alkalmazott reakcióhőmérséklet általában szobahőmérséklet (15—35 °C között), adott esetben azonban a reagenseket 50—80 C°-os hőmérsékleten melegíthetjük vagy a reakciót hűtés mellett, kb (-10) - (+15) °C közötti hőfokon végezhetjük. A penicillinkémiában jártas szakértők között ismeretes, hogy különböző pemcillinszármazékok előállíthatók 6-aminopenicilIánsav, 6-aminopenicillánsav-ső vagy könnyen lehasadó észter N-acilezésével. A találmány szerinti eljárást az ismert N-acilezési módszerekhez hasonlóan valósíthatjuk meg. A reakcióban 6-aminopenicillánsav-sóként például fémsókat, így nátrium-, kalcium- vagy alumíniumsót, szerves aminsót, így trietil-aminsót alkalmazhatunk. A 6-aminopenicillánsav könnyen lehasadó észtereire a következő példákat említjük meg: szililészterek, így trimetilszililészter, trimetoxiszililészter, szilénezett észter, alkil-ón-észterek, így a tri-n-butilén-észter, alkilszulfonilalkil-észterek, így a-metilszulfoniletü-észter, a-etilszulfoniletil-észter, aciloxialkilészter, így pivaoiloximetilészter, acetoximetilészter, propioniloxietilészter, butiloiloximetilészter, benzoÜoximetilészter, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilalkilészterek, így trifenilmetilészter. Szililészterként monovagy diésztert alkalmazhatunk. A 6-aminopenicillánsav szilüszármazékát úgy állíthatjuk elő, hogy a szóban forgó savat egy reakcióképes csoportot tartalmazó szilikonszármazékkal, például trimetümonoklórszilánnal, trimetoximonoklórszilánnal reagáltatjuk. A reakciót közömbös oldószerben, így kloroformban, toluolban, benzolban, etilacetátban, előnyösen bázis, például trietil-amin jelenlétében valósítjuk meg. A 6-aminopenicillánsav szilénezett származékát úgy készítjük el, hogy a szóban forgó savat két reakcióképes csoportot tartalmazó szilikonszármazékkal, dimetildiklórszilánnal, dimetoxidiklórszilánnal 5 stb. reagáltatjuk bázis és közömbös oldószer jelenlétében. A 6-aminopenicillánsav ón-észtereit úgy állítjuk elő, hogy a savat például tri-n-butiién-oxiddal reagáltatjuk; a 6-aminopenicillánsav könnyen lehasadó észterei ismert módszerekkel állíthatók elő. 10 A találmány szerinti eljárá'sban bármely ismert könnyen lehasadó észter alkalmazható. A (II) általános képletű vegyület sóit vagy reakcióképes származékait önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő a savból; a szóban forgó módszerek jól 15 ismertek a penicillinkémiában és a peptidkémiában jártas szakemberek előtt. Ezekre a származékokra példaként a karbonsavhalogenideket, így kloridokat, a savanhidridet, a vegyes anhidrideket, például a sav etilklórkarbonáttal képzett vegyes anhidridjét és az 20 aktivált észtereket említjük meg. Ha az N-acilezési reakcióban a szabad sav vagy sóformájú (II) általános képletű vegyületet alkalmazzuk, akkor a reakciót célszerűen alkalmas kondenzálószer, így N,N'-diszubsztituált karbodiimid, pél-25 dául N,N'-diciklohexil-karbodümid, azolid, például N,N'-karbonilimidazol vagy N,N'-tionildiimidazol jelenlétében valósítjuk meg. A fenti kiindulási anyagok alkalmazása esetén az átalakítást dehidratálószer jelenlétében is végrehajthatjuk; ilyen szerként például 30 N-etoxikarbonil-2-etoxi-l ,2-dihidrokinolint, foszforoxikloridot, alkoxiacetilént stb. használhatunk. A felsorolt szerek alkalmazásakor a reakció valószínűleg reakcióképes karbonsavszármazék közbenső termék keletkezése mellett megy végbe. 35 A reakció oldószer jelenlétében általában simán végbemegy. Oldószerként olyan anyagokat alkalmazhatunk, amelyek a reakciót nem befolyásolják hátrányosan, így vizet és szerves oldószereket. Ez utóbbiakra az alábbi példákat említjük meg: aceton, 40 tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, kloroform, diklórmetán, diklóretán, piridin, dimetilanilin, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilszulfoxid, etilacetát, dioxán, benzol, tetrahidrofurán, továbbá a felsorolt anyagok keverékei. 45 Ha az N-acilezési reakciót (II) általános képletű karbonsav és 6-aminopenicillánsav között kondenzálószer jelenlétében valósítjuk meg, akkor oldószerként célszerűen szerves oldószert, így dimetilformamidot, kloroformot, acetont, metilénkloridot, metilizobutil-50 ketont, dioxánt, etilacetátot stb. alkalmazunk. Ha a (II) általános képletű karbonsav reakcióképes származékaként savhalogenidet alkalmazunk, akkor a reakciót célszerűen tercier-amin, így trietil-amin, piridin, kinolin, izokinolin, N,N-dimetilanilin vagy ha-55 sonló jelenlétében vagy alkáliszármazék mellett, így alkáli-karbonát, alkáli-hidroxid vagy alkáli-hidrogénkarbonát jelenlétében hajtjuk végre. Ha kiindulási anyagként 6-amino-penicillánsav könnyen lehasadó észterét használjuk, akkor az N-acilezési reakciót 60 közömbös oldószerben, így kloroformban, metilénkloridban, benzolban, toluolban stb. visszük véghez. A reakcióhőmérsékletet tág határok között tetszés szerint választjuk meg, figyelembe kell azonban vennünk, hogy a penicillinszármazék végtermék 50 °C 65 feletti hőmérsékleten hajlamos a lassú bomlásra. A 2