167965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-vegyületek előállítására

3 167965 4 másű kutyákon 2,5-20 mg/kg találmány szerinti vegyület orális adagolásával bekövetkező, dózistól függő vérnyomáscsökkentő hatással és patkányok hátsó combjába intravénásán adagolt, 0,8 mg/kg találmány szerinti, konstans nyomáson áramoltatott vegyület hatására bekövetkező véráramlás-növekedéssel bizonyítjuk. A találmány további tárgya gyógyászati készítmények előállítása, mely az I általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy vivőanyagokkal tartalmazza. A készítményeket előnyösen a kívánt adagolási módnak megfelelő dózisegység formájában állítjuk elő. Gyógyászati vivőanyagként folyékony vagy szilárd anyagok alkalmazhatók. Szilárd vivőanyag például a laktóz, magnézium-oxid, szacharóz, talkum, zselatin, agar-agar, pektin, arabmézga, magnézium-szíearát és a sztearinsav. Folyékony vivőanyagok például a melasz, földimogyoróolaj, olívaolaj és a víz. A víz különösen előnyösen alkalmazható, mivel az I általános képletű vegyületek vízben oldhatók, így mint vizes oldatok injekcióként kiválóan felhasználhatók. Bizonyos esetekben a gyógyászati készítményekbe más, farmakológiailag aktív vegyületek is bekeverhetők. A gyógyászati készítmények a legkülönbözőbb formában alkalmazhatók. így a készítmények szilárd vivőanyagok alkalmazásával tabletta, zselatin kapszula (porként vagy szemcsés formában betöltve), pasztilla vagy cukorka formájában készíthetők el. A szilárd vivőanyag mennyisége tág határok között, előnyösen 25 mg - 1 g között változhat. Folyékony vivőanyag alkalmazása esetén a készítmények szirup, emulzió formájában, lágy zselatin kapszulába töltve, vagy ampullában steril injektálható folyadékként, előnyösen vízben készíthetők el. A gyógyászati készítmények a szokásos technológiai műveletekkel, beleértve a keverést, garnulálást, sajtolási vagy oldást, megfelelő formában állíthatók elő. A kívánt vérnyomáscsökkentő hatás biztosítására a készítményeknek az aktív alkotórészeket hatásos mennyiségben kell tartalmazniok. Az adagolás módja lehet: orális vagy parenterális, például szubkután vagy intravénás. A készítményeket a kívánt adagolási módnak megfelelő, előnyös dózisformában, például tabletta, kapszula vagy injektálható formában készítjük el. A találmányt a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy azok a találmányt korlátoznák. 1. példa .1,4-Dihirdo-2,6-dimetil-4- (2-trifluor-metil-fenil)piridin-3,5-dikarbonsav-bisz(2-hidroxi-etil)-észter a) 13,0 g acetecetsav-etiiészter és 22,0 g 2-benziloxi-etanol elegyét visszafolyaíás közben 30 percig keverjük. -A reakcióelegy vákuumban történő ledesztülálásával 21,5 g nyersterméket kapunk, melyet ismételten ledesztíllálva színtelen olajként 17,2 g acetecetsav-2-benzil-oxi-etil-észtert kapunk. Forráspont: 124 °C/0,1 mm. b) 30 g acetecetsav-2-benzil-oxi-etil-észter, 11,2 g 2-trifluor-metil-benzaldehid és 8,0 ml tömény ammóniaoldat (fs. 0,88) elegyét 100 ml etanolban 24 óra hosszat visszafolyaíás közben keverjük, majd a reakcióelegyet jeges vízre öntjük. A kicsapódott sárga olajos terméket elválasztjuk, mely etanol hozzáadásával megszilárdul. Etanolból átkristályosítva fehér kristályos anyagként 10,4 g 1,4-dihidro-2,6-dimetil4-(2-trifluor-metil-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-bisz-(2-5 benzil-oxi-etil)-észtert kapunk. Olvadáspont: 141 — 142 °C. c) A b) eljárás szerint előállított 8 g bisz-benzil-észtert etanolban oldjuk és palládium-csontszén jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátor leszűrése után a 10 szűrletet bepároljuk és a maradékot előbb izopropilacetátból, majd etanolból átkristályosítjuk. Az eljárással 4,6 g l,4-dihidro-2,6-dimetil4-(2-trifluor-metil-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-bisz(2-nidroxi-etil)-észtert kapunk. Olvadáspont: 125-127 °C. 15 2. példa 1,4-Dihidro- l,2,6-trimetil-4-(2-trifluor-metil-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-bisz)2-hidroxi-etil)-észter a) 18,2 g l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-trifluor-me-20 til-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-bisz(2-benzil-oxi-etil)-észter és 100 ml száraz dimetil-formamid oldatához keverés közben, részletekben, 1,38 g nátrium-hjdridet (60%-os diszperzió olajban) adunk. A reakcióelegyet 60 percig szobahőmérsékleten tovább keverjük, keve-25 rés közben 30 ml metil-jodidot adunk hozzá és további 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez ezután 150 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk és az elegyet éterrel extraháljuk. A szárított extraktumot bepárolva olajos terméket kapunk, me-30 lyet oszlopkromatográfiával tisztítunk. A kapott halványsárga olaj 6,0 g l,4-dihidro-l,2,6-trimetil-4-(2-trifluor-metil-fenii)-piridin-3,5-dikarbonsav-bisz(2-benzil-oxi-etil)-észter. b) Az a) eljárás szerint előállított 5,7 g bisz-benzil-35 észtert az 1. példában leírt módon palládium-csontszén jelenlétében hidrogénezzük. Oszlopkromatográfiával tisztítva és vizes etanolból átkristályosítva színtelen kristályos anyagként 1,1 g 1,4-dihidro-1,2,6 -t r i metil-4-(2-trifluor-metil-fenil)-piridin-3,5-di-40 karbonsav-bisz(2-hidroxi-etil)-észtert kapunk. Olvadáspont: 120-122 °C. 3. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetü4-{2-trifluor-metMenil)-45 piridin-3,5-dikarbonsav-bisz(3-hidroxi-2-propil)-észter a) 19,0 g acetecetsav-etiiészter és 32,0 g 3-benziloxi-2-propanol elegyét 2 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük. A reakcióelegy vákuumban történő frakcionált desztillálásával színtelen olajként 15,2 g 50 ecetsav-(3-benzil-oxi-2-propil)-észtert kapunk. Forráspont: 130-135 °C/0,1 mm. b) 23,8 g acetecetsav-(3-benzil-oxi-2-propil)-észter, 8,7 g o-trifluor-metil-benzaldehid és 10,0 ml tömény ammóniaoldat (fs. 0,88) elegyét 200 ml etanolban 24 55 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük, a kicsapódott sárga olajos terméket elválasztjuk és oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A kapott halványsárga olaj 24,8 g 1.4-di-, hidro-2,6-dimetil4-(2-trifluor-metil-fenil)-piridin-3,5-60 dikarbonsav-bisz(3-benzil-oxi-2-propil)-észter. c) A b) pont szerinti eljárással előállított 10,6 g bisz-benzil-észtert etanolban oldva, az 1. példa eljárása szerint palládium-csontszén jelenlétében hidrogénezzük. Oszlopkromatográfiával tisztítva és átkristá-65 lyosítva l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-trifluor-metil-fe-2