167952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)-vinkamin előállítására
3 167952 4 magnéziumbromidot használunk. Az etinilmagnéziumhalogenidet a Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie c. könyv XIII/2a kötetének (1973) 135. oldalán ismertetett eljárással állítjuk elő. A (—)-eburnamonint például Bartlett eljárásával [J. Am. Chem. Soc. 82, 5941 (I960)] állíthatjuk elő. A (-)-eburnamonint a (+)-eburnamonintól a racém termék rezolválásával különíthetjük el Mokry és munkatársai közleménye [Coll. Czech. Chem. Comm. 28 1309 (1963)] szerint. A találmány szerinti eljárás különös előnye, hogy segítségével optikailag aktív vinkamint állíthatunk elő. Ha ( — )-eburnamoninból kiindulva (+)-(3a, 16a)-14a-etinil-eburnán-14j3-ol közbeeső terméket állítunk elő, akkor ebből (+)-vinkaminsavon keresztül (+)-vinkamint kapunk a találmány szerinti eljárással. A találmány szerinti eljárást az alábbi példával világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. Példa (+)-vinkamin előállítása A) lépés: (+)-{3a, 16a)-14a-etinü-eburnán-14/3-ol 250 ml n tetrahidrofurános etinilmagnéziumbromid-oldathoz nitrogén atmoszférában cseppenként hozzáadunk 30 ml tetrahidrofuránban oldott 3 g (—)-eburnamonint, majd az elegyet 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet hűtés után 5%-os ammónium-klorid-oldatba öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk, a kapott kristályos terméket alumíniumoxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot kloroformnál extrahálva és izopropiléterből átkristályosítva világos kristályok formájában 530 mg (16%) (+)-[3a, 16a]-14a-etinil-eburnán-14(3-olt különíthetünk el. A kloroformban és metilénkloridban oldható, izopropiléterben kissé oldódó vízben oldhatatlan anyag olvadáspontja 250 "Cfajg1 =+ 86° (c = 0,5 kloroform). Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,5 (A12 0 3 rétegen kloroformmal futtatva.). B) lépés: (-f)-vinkaminsav Az A lépésben előállított (+)-[3a, 16aJ-14a-etínileburnan-14ß-ol 192 mg-ját feloldjuk 15 ml acetonban, az oldatot 0 C°-ra hűtjük és 30 perc alatt 240 mg káliumpermanganát 6 ml vízben készített oldatát 5 csepegtetjük hozzá. A kapott elegyet 4 órán keresztül 0 C°-on keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, a kivált oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük és 30:12 arányú aceton-víz eleggyel mossuk. A szűrletet ecetsavval semlegesítjük és vákuumban szá-10 razra pároljuk. Ilyen módon (+)-vinkaminsavat kapunk. A kapott termék további tisztítás nélkül használható (+)-vinkamin előállítására. Olvadáspontja 262-263 °C (bomlás) HfJ =-30° ± 3° (c = 1,22, n HCl). Hozam: 4%. A termék Rf értéke: 0,48 (60% 15 butanolt, 15% ecetsavat és 25% vizet tartalmazó rendszerben szilikagélen futtatva. C) lépés: (-t-)-vinkamin A B) lépésben kapott terméket feloldjuk 4 ml metanol és 4 ml metilénklorid elegyében. Az oldódás 20 befejeztével 20 ml metilénkloridos diazometán-oldatot adunk az elegyhez, és a reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a párlási maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot szűrjük, a szűrletet 25 szárazra pároljuk, és a párlási maradékot alumíniumoxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot kloroformmal eluálva 6 mg 258—260 °C olvadáspontú (+)-vinkamint kapunk. A termék forgatása, [a] TM = +42° (c = 1, piridin). 30 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (+)-vinkamin előállítására, azzal jelle-35 mezve, hogy (+)-[3a, 16a]-14a-etinil-eburnán-140-olt oxidálószerrel, és pedig kálium-permanganáttal, ózonnal, krómsavanhidriddel vagy perecetsavval kezelünk, és a kapott (+)-vinkaminsavat ismert módon metilezzük. 40 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként kálium-permanganátot használunk. 1 db rajz A kiadásért felelős: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76-1155 - Dabasi Nyomda, Budapest - Dabas
