167950. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diamino-benzofenonok előállítására
3 167950 4 20-25 g-os CFLP hím egereket per os a találmány szerinti vegyületekkel kezeltük, majd 1 óra múlva 20 mg/kg yohimbint injiciáltunk sub cutan. Az elhullott állatok számát 24 órával a yohimbin kezelés után állapítottuk meg. Az elhűlt állatok számából yohimbint potencirozó ED50 értéke probit analízissel számoltuk. Referencia anyagként imipramint használtunk. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: A táblázatban alkalmazott rövidítések: C3 = 3-amüio-4-(N-metil-piperazino)-benzofenon. C6 = 3-amino-4(N-etil-N-fenil)amino-benzofenon. C7 = 3-amino-4(N^í-diizobutil)amino-benzofenon. C8 = 3-amino-4-morfolino-benzofenon. Cn = 3-(propionil)amino4-morfolino-benzofenon-hidroklorid Ci2 = 3-(palmitoil)amino-4-morfolino-benzofenon. p. o. = per os S. E. = standard error. Indukciós hatás 10 15 20 Anyag Kontroll fenobarbitál C6 C7 Cn C« Dózis mg/kg p.o. 60 60 60 60 60 Alvásidő átl. min ± S.E. 27,4 ±3,02 5,4 ±1,63 11,6 ±2,71 10,0 ±1,92 9,0 ±1,30 10,4 ±1,02 Lázcsökkentő hatás 25 30 35 Anyag fenacetin C8 Dózis mg/kg p.o. 40 40 Hőmérséklet csökkenes C 40 -1,0 -1.0 Yohimbin letalitás potencirozás Anyag EDso mg/kg p. o. 45 imipramin 9,0 C3 30,0 A vizsgált anyagok hatása tehát három területen értékes. A találmány szerinti vegyületek mikroszomá- 50 lis enzimindukáló, lázcsillapító és antidepresszív hatást hordozzák. Az eredményekben kiemelet anyagok hatása kifejezett és nagy mértékben szelektív. A Cu vegyület például a fenobarbitállal azonos hatáserősségű enzimindukáló tulajdonsága mellett 55 központi idegrendszeri hatásokkal nem rendelkezik, . így alkalmazása előnyösebb a fenobarbitálnál. A lázcsillapító hatás szempontjából kiemelet C8 származék hatékonysága a fenacetinével megegyezik. A vegyület előnye a vesekárosító hatás hiánya. 60 Az antidepresszív hatású C3 molekula fajlagos hatékonysága elmarad ugyan a referencia anyagként használt imipraminétól, mégis előnyösen alkalmazható, mivel a hatékony adagban nem okoz ataxiát és a reflexek lassulását, mint az imipramin. 65 A találmány szerinti új vegyületek továbbá értékes közbülső termékek gyógyászatilag hatásos vegyületek szintézisénél. A találmány eljárás az (I) általános képletű, új diamino-benzofenonok és savaddíciós-, vagy kvaterner sóik előállítására — e képletben Rí és R2 azonosak vagy különbözőek lehetnek, és egyenes vagy elágazó szénláncú 1—12 szénatomszámú alkilcsoportot, aril(l—4 szénatomszámú)alkilcsoportot, 3-8 szénatomszámú cikloalkilcsoportot, vagy fenilcsoportot jelentenek, vagy R! és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt további, nitrogén-, szén- vagy oxigénatomot adott esetben szubsztituénseket tartalmazó legfeljebb 8 tagú gyűrűt al -kotnak, R3 hidrogénatomot vagy valamely 1—18 szénatomszámú szerves karbonsav acilgyökét jelenti —, ázzál jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — e képletben R, és R2 jelentése a fentiekkel megegyezik - redukálunk, kívánt esetben a kapott terméket valamely 1-18 szénatomszámú karbonsavval, vagy valamely reakcióképes származékával acilezzük, adott esetben a redukált vagy acilezett terméket savaddíciós-, vagy kvaterner ammónium sóvá alakítjuk vagy, ha terméket savaddíciós sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és/vagy a szabad bázis savaddíciós vagy kvaterner ammónium sóját képezzük. A találmányunk szerinti új vegyületek valamely (II) általános képletnek megfelelő vegyületekből kiindulva állíthatók elő - ahol Rí és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet szelektív redukcióval a megfelelő 3-amino-vegyületté alakítjuk, majd kívánt esetben a 3-aminocsoportot acilezzük. Az (I) általános képletű vegyületekből adott esetben savaddíciós sót vagy kvaterner ammóniumsót képezünk. A szelektív redukció során a 3-as helyzetű nitrocsoport, aminocsoporttá redukálódik, míg a molekula többi része változatlan marad. A szelektív redukciót többféle módon hajthatjuk végre. Eljárhatunk például oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet a nitrocsoport redukciójára alkalmas katalizátor jelenlétében, számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezünk. Katalizátorként például Raney-nikkelt; vagy platinát, palládiumot, alkalmazhatunk, utóbbiakat adott esetben valamilyen hordozón, mint például aktív szénen vagy alkáliföldfém-karbonátokon illetve szulfátokon. A reakciót célszerűen szerves oldószer jelenlétében, mint például benzolban, etanolban, tetrahidrofuránban, etilacetátban előnyösen 20—50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A redukció kivitelezhető légköri vagy annál nagyobb, előnyösen 5 atmoszféra alatti nyomáson,. A reakció lejátszódása után a katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük, a szűrletből a terméket izoláljuk. A találmányunk értelmében eljárhatunk oly módon is, hogy a (II) általános képletű vegyületek redukciójához valamilyen hidrogén donátort, például 2
