167947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a gyomorban időző gyógyszerkészítmények előállítására

7 b) akrilát-polimerek; c) karboxivinil-polimerek; d) poliaminok; e) polihidroxi-polimerek és -kopolimerek; f) amilóz (keményí- zsírsavak tőből) ecetsav-citromsav vegyes g) keményítő anhidridek, epiklórhidrin vagy foszforoxiklorid Az a) polimercsoportban az alklamas szubsztituált vagy szubsztituálatlan dikarbonsavanhidrid monomerek a két karbonsavcsoport között 1—3 szénatomot tartalmaznak, ilyenek a maleinsavanhidrid, malonsavanhidrid, borostyánkősavanhidrid, allilborostyánkősavanhidrid, fenilmaleinsavanhidrid, mezakonsavanhidrid, fenilborostyánkősav-anhidrid, szulfomaleinsavanhidrid, akonitsavanhidrid, benzilmalonsav-anhidrid és itakonsavanhidrid. Előnyös anhidrid a maleinsavanhidrid, adott esetben klóratommal, fluoratommal, 1—16 szénatomos alkilcsoporttal, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, pentil-, izopentü-, oktil-, dodecil- vagy hexadecil-csoporttal, árucsoporttal, például fenil-, tolil-, xilil-, naftil-, aralkil-, például benzil- vagy szulfonsavcsoporttal helyettesítve. Különösen előnyös a szubsztituálatlan maleinsavanhidrid. A szubsztituált vagy szubsztituálatlan dikarbonsavak közül előnyösek azok, amelyek a fenti savanhidrideknek felelnek meg. Komonomerek szintén kopolimerizálhatók, például a fent emiitett dikarbonsavanhidridekkel. Az alkalmas komonomerek közé tartoznak az olyan 2—6 szénatomos alkének, mint az etilén, propilén vagy butadién; a sztirol vagy olyan alkilviniléterek, amelyekben az alkilrész 1—16 szénatomos, különösen 1—12 szénatomos, előnyösen 1—4 szénatomos, például metilviniléter, etilviniléter, izobutilviniléter, amilviniléter, hexilviniléter, dodecilviniléter vagy hexadecilviniléter, előnyös a metilviniléter. Legelőnyösebb komonomerek az etilén, a sztirol és a metilviniléter, különösen az utóbbi. Az anhidridmonomer és a komonomer közötti alkalmas súlyarány 90:10 és 20:80, előnyösen 80:20 és 40:60 között van. Az előnyös előpolimerek az I általános képletű csoportok ismétlődő sorát tartalmazzák — ebben a képletben R adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy 1—12 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált dimetiléncsoportot jelent, és X értéke 0 vagy 1 lehet. Előnyös, ha x értéke 1, és R adott esetben fenilvagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált dimetiléncsoportot jelent. Az előpolimerek átlagos molekulasúlya előnyösen 100 000 és 5 000 00, még előnyösebben 250 000 és 2 000 000 között van. Előpolimerként előnyösen» a következő, kereskedelemben beszerezhető polimerek használhatók (ezek mind metilvinilétert és maleinsavanhidridet 1:1 mól arányban tartalmazó polimerek): Gantrez AN-119 (PVM/MA-119), közepes molekulasúlya 250000, fajlagos viszkozitása 0,1-0,5 167947 8 Gantrez AN-139 (PVM/MA-139), közepes molekulasúlya 500 000, fajlagos viszkozitása 1,0-1,4 Gantrez AN-149 (PVM/MA-149), közepes molekulasúlya 750 000, fajlagos viszkozitása 1,4-2,0 5 Gantrez AN-169 (PVM/MA-169), közepes molekulasúlya 1 250 000, fajlagos viszkozitása, 2,6-3,5 Gantrez AN-179 (PVM/MA-179), közepes molekulasúlya 1 500 000. Az előpolimerek térhálósítására alkalmas íérhálósí-0 tó szerek természetesen az illető előpolimertől függően változhatnak, de farmakológiailag elfogadhatóknak kell lenniük. A fent megadott előnyös előpolimerekkel együtt jól használható térhálósítószerek az alkiléndiolok, például az 1,3-propiléndiol, a polialkiléngliko-5 lok, például a dietilénglikol vagy glicerin, 400-2000 molekulasúlyú polietilénglikol, politetrametilén- vagy metoxi-polietilénglikol, hosszú láncú dihidroxivegyületek, például polioxietilén-szorbitánéterek, mint amilyen a polioxietilén-szorbitánmonooleát 10 vagy -monolaurát, diaminok, például etiléndiamin, polifunkciós aminők, például trietiléntetramin vagy pentaetilénhexamin és triolok, például 1,2,3-butántriol. Az előpolimer a térhálósítószerrel alkalmasan 25 lágyító, például glicerintriacetát, etilacetát, dietilf tálát vagy dibutilftalát jelenlétében térhálósítható. Az alkalmazott lágyító természetesen az előpolimertől és a térhálósítószertől függ. A fenti előnyös rendszerek esetében azonban célszerűen glicerintriacetátot alkal-30 mázhatunk. A lágyító mennyisége is változó lehet, de 8 súlyrész előpolimerre számítva a lágyító 1-10, előnyösen 1—7, legelőnyösebben 4—5 súlyrész mennyiségben lehet jelen. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 35 gyártásakor a tabletta vagy kapszula alakú gyógyszermag szokásos módon állítható elő, majd bevonható a polimerhártyával. A polimerhártyákat úgy állítjuk elő, hogy az előpolimert, térhálósítószert és minden kötőanyagot, 40 lágyítót, például triacetint, alkalmas iners oldószerben vagy N,N-dimetilformamidban oldjuk. Ezután szokásos módon, például mártással, bevonjuk az oldattal a gyógyszermagot, majd a bevonatot ott helyben, szokásos módon, például hő alkalmazásával, víz jelenlété-45 ben 10-90 C°-on, előnyösen 20-60 C°-on és 30—95%, előnyösen 40—60% relatív nedvességnél térhálósítjuk. A térhálósodás alkalmasan 4-200 óra alatt, előnyösen 8—24 óra alatt zajlik le. A találmány egyik kiviteli módjában az előpolimer 50 oldattal bevont tablettákat vagy kapszulákat meghatározott mennyiségű vizet tartalmazó edénybe helyezzük, és a térhálósodás elősegítésére bizonyos ideig előírt hőmérsékleten tartjuk. Ha a gyógyszermagban nagy molekulasúlyú 55 gyógyszer, például inzulin vagy polipeptid van, ez a polimerhártyán esetleg lassan diffundál át. E nehézség leküzdésére a polimer hártyába olyan polimermembránt megnyitó anyagokat foglalhatunk bele, amelyek a gyomornedvben oldódnak. A gyomornedwel érint-60 kezve ezek az anyagok a hártyában nyílásokat hagyva oldódnak, amelyeken a gyógyszer átjuthat. Az ilyen anyagok például a finom eloszlású vagy mikronizált kalcium-karbonát. A találmány egy másik kiviteli módjában a 65 gyógyszermagot farmakológiailag elfogadható két-4