167937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzimidazolok előállítására
19 167937 20 1 -[0-(0- Wdroxietilamino)-etoxi]-2-(4'-tiazolü)-6-izo-i zopropoxi-karbonilamino-benzimidazolhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 70 °C, (bomlik). 48. példa 5 1 -[2- (N-morfobnoí-etoxij^^'-tiazolilJ-ó-izopropoxi-karbonilamino-benzimidazol 16 g l-hidroxi-2-(4'-tiazolil)-6-izopropoxi-karbonilamino-benzimidazol és 2,8 g 50%-os nátrium-hidrid szuszpenziót 160 ml dimetilformamidban 2 óra io hosszat keverünk. Keverés után 8,4 g N-(/3-klóretil)morfolint adunk hozzá és a reakcióelegyet gőzfürdőn 3 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet két liter jeges vízre öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázist elkülönítjük, vízmentes nát- 15 rium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk, így 17,5 g l-[2-(N-morfolin o)-etoxi ]-2-(4'-tiazolil)-6-izopropoxi-karbonilamino-benzimidazol vegyületet kapunk, amelynek 20 olvadáspontja 73 °C, (bomlik ). 49. példa 1 - [2-(bisz-2-hidroxietil)-aminoetoxi]-2-(4'-tiazolil)-6-izopropoxi- karbonilamino-benzimidazol 25 760 ml l-(2-klóretoxi)-2-(4'tiazolil)-6-izopropoxikarbonilamino-benzimidazolt 380 ml dietanolaminnal és 5 ml dimetilformamiddal reagáltatunk 100 C°-on éjjelen át. Melegítés után a reakcióelegyet lehűtjük, 75 ml jeges vízre öntjük és a kapott szilárd csapadé- 30 kot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton tisztítjuk. Az így kapott l-[2-(bisz-2-hidroxietil)-aminoetoxi]-2-(4'-tiazolil)-6 - izopropoxi-karbonilamino-benzimidazol olvadáspontja 129-131 °C. 35 50. példa l-[2-(guanidino)-epoxi]-2-(4'-tiazolil)-6-izopropoxikarbonilamino-benzimidazol-nitrát 10,8 g l-(j3-aminoetoxi)-2-(4'-tiazolil)-6-izoprop- 40 oxi-karbonilamino-benzimidazol és 2,11 g 1-guanil-3,5-dimetilpirazol-nitrát keverékét 175 ml etanolban három és fél óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot nagyvákuumban 45 szárítjuk, a kapott habszerű terméket éterben szuszpendáljuk, szűrjük, majd a szűrőn éterrel mossuk. A mosott szilárd terméket etanolban felvesszük és éjjelen át állni hagyjuk, így kristályos termékhez jutunk, amelyet etanollal és éterrel mosunk. A kapott 50 1 -[2- (guanidino) - epoxi]-2-(4'-tiazolil)-6-izopropoxikarbonilamino-benzimidazol-nitrát olvadáspontja 190-193 °C. 51. példa 1 - [ (2 - imidazolin-2-il) -2-aminoetoxi]-2-(4'-tiazolil)-6-izopropoxi- karbonilamino-benzimidazol-hidrogénjodid 10,5 g imidazolin-2-tiont 100 ml metanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 14,2 g metiljodidot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. Keverés után 150 ml étert adunk hozzá és a reakcióelegyet szűrjük. A szűrőn maradt szilárd terméket éterrel kétszer mossuk, vákuumban szárítjuk, így köztitermékként a 2-tiometilimidazolin-hidrogénjodidhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 144-146 °C. 722 mg 1 -(2-aminoetoxi)-2-(4'-tiazolil)-6-izopropoxi-karbonilamino-benzimidazol és 480 mg 2-tiometil-imidazolin-hidrogénjodid keverékét 10 ml etanolban éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, amikor gumiszerű termékhez jutunk. Ehhez a termékhez 5 ml vizet adunk, a vizet dekantáljuk, majd 10 ml kloroformot adunk hozzá, amikor a gumiszerű termék kapargatásra megszilárdul. A kloroformos szuszpenziót szűrjük, a szűrőn maradt szilárd terméket kloroformmal és vízzel mossuk, majd éjjelen át szárítjuk. Etanolos átkristályosítás után az l-[(2-imidazolin-2-il)-2-aminometoxi]-2- (4'-tiazolil)-6-izopr o po x i -karbonilamino-benzimidazol-hidrogénjodidhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 213—215 °C. 52. példa 1- (2 - dimetilaminoetoxi)-2- (4'tiazolil)-6-izopropoxi-karbonflamin-benzimidazol 1,0 g l-(2-klóretoxi)-2-(4'-tiazolii)-6-izopropoxikarbonilamino-benzimidazolt 20 ml vízben dimetilformamidban 3 óra hosszat 100 C°-on vízmentes, gáz alakú dimetilaminnal kezelünk. A reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett alaposan megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot nagyvákuumban tartjuk, amíg a jelenlevő dimetilformamid utolsó nyomai is eltávoznak. A maradékot 40 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 100 ml-es kloroform frakciókkal végezzük, majd az eluálószert 5 frakció után 1%-os metanolt tartalmazó kloroformmal cseréljük ki. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott l-(2-dimetilaminoeto xi) -2 -(4'-tiazolil)-6-izopropoxi-karbonilamino-benzimidazol vegyület olvadáspontja 91-93 °C A találmány szerinti vegyületek anthelmintikus hatására (Haemonchus contortus és Trichostrongylus Sigmodontus ellen) vonatkozó adatokat tartalmaz az alábbi táblázat: 4 III általános képletű vegyület R '2 R4 Hatásos Beadás dózis módja mg/kg OCH2 COOH -OCH3 12,5 orális 25 inj. OCH2 COOH -OC2 H s 12,5 orális 25 inj OCH(C2 H s )COOH -OC2 H 5 25 orális 10
