167937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzimidazolok előállítására

9 167937 10 lisztet, szójagrízt, őrölt mészkövet stb. említünk. Az aktív benzimidazolokat bensőséges módon diszpergáljuk a vivőanyagokban őrléssel, keveréssel, együttes őrléssel, vagy rázódobos keveréssel. Takarmánykiegészítő anyagként különösen az 5-50 súly% benzimid- 5 azolt tartalmazó készítmények váltak be. A tipikus benzimidazolt tartalmazó takarmánykiegészítőkre példaként az alábbiakat soroljuk fel, amelyekben a benzimidazol szilárd anyagban van diszpergálva. 10 (A) 6-benzoilamino-l-[2-(N-formamidino)-etoxi]-2-(4'-tiazolü)-benzimidazol 5 rész buzaderce 95 rész (B) 15 5-etoxikarbonilamino-l-[2-guanidino)-etoxi]-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol 35 rész búzaőrlemény 65 rész (C) 6-(p-fluorbenzoil-karbonilamino)-2- 20 -[2-(4'-tiazohT>benzimidazol-l-il]oxietil-szulfonát 50 rész szárított törköly 50 rész A felsorolt és hasonló takarmánykiegészítőket úgy készítjük, hogy a benzimidazolt a vivőanyaggal egyen- 25 letesen elkeverjük. A takarmánykiegészítőket olyan mennyiségben adjuk hozzá az állati takarmányhoz, hogy a felhasználásra kész takarmány benzimidazol koncentrációja megfelelő legyen a helminthiasis kezelésére és leküzdésé- 30 re. Jóllehet a hatóanyag koncentrációja számos előbbiekben felsorolt tényezőtől függ, beleértve a benzimidazolok jellegét is, a találmány szerint előállított 1-éter és 1-észter-benzimidazolokat rendszerint 0,5-2,0%-ban adjuk a takarmányhoz a kellő anthelminti- 35 kus hatás elérésére. A következőkben felsorolt példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy a találmány oltalmi körét korlátoznák. 40 1. példa 5-izopropoxi- karbonilamino-1 -hidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol 6-izorpopoxi- karbonilamino-1 -hidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol 45 A) 5-nitro-l -hidroxi-2-(4'-tiazolil)- benzimidazol 6-nitro-l -hidroxi-2-(4'-tiazolil) -benzimidazol 3,80 g 1-hidroxi-2-(4'-tiazolil) -benzimidazolt 12,3 ml koncentrált kénsavban feloldunk, és a hideg oldathoz 1,30 ml koncentrált salétromsav (fajsúlya 50 1,41) és 2,80 ml koncentrált kénsav (fajsúlya 1,84) keveréket csepegtetjük. A reakció hőmérsékletét 12 °C + 2 C°-on tartjuk, adagolás közben külső hűtéssel. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd jeges vízre öntjük. A szuszpenziót 8 55 pH-értékre állítjuk be. A sárga színű szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és vízzel, majd hideg metanollal mossuk. A reakcióterméket ezt követően az izomer nitroszármazékokká szétválasztjuk, és minden elválasztott nitroszármazékot metanolból átkristályosí- 60 tunk. Mindkét tisztított terméket, vagyis az 5-nitro-lhidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazolt és a 6-nitro-l -hidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazolt kinyerjük. B) 5-amino-l-hidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol- HCl 6-amino-l-hidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol- HCl 65 0,5 g l-hidroxi-2-(4'-tiazolil)-5-nitrobenz-imidazol 400 ml jégecetben készített szuszpenzióját 1 g 10%-os aktívszénre felvitt palládiumkatalizátorral szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában 2,80 atm nyomáson redukáljuk. A hidrogénfelvétel befejezése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet 2,0 ml, 2,5 n metanolos sósavoldattal kezeljük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 450 mg amorf termékhez jutunk, amelyet a következő lépésben használunk fel. Hasonló módon készítjük a 6-amino-l-hidroxi-2-(4't iazolil)-benzimidazol-hidroklodirot 1 -hidroxi-2-(4'tiazolil)-6-nitro-benzimidazolból kiindulva. C) 5-izopropoxi- karbonilamino-l-hidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol 6 -izopropoxi- karbonilamin-1 -hidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol A B) lépésben kapott hidroklorid-sót 15 ml piridinben feloldjuk, és az oldathoz 0,24 ml klórhangyasav-izopropilésztert csepegtetünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 16 óra hosszat keverjük, majd 150 ml vízzel felhígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kloroformban feloldjuk és szilikagéloszlopon vezetjük keresztül. Az oszlopról a terméket 5% metanol és 95% kloroform keverékével eluáljuk, így tisztított termékhez jutunk. Éter-hexán elegyből történő átkristályosítás után a tiszta 5-izopropoxi-karbonilamino-l-hidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazolt kapjuk. Ha a reakciónál a 6-izomert alkalmazzuk, akkor a 6-izoporopixi-karbonilamino-1 -hidroxi-2-(4'-tiazolil-benzimidazol állítható elő. 2. példa 5-izopropoxi- karbonilamino-l-hidroxi-2-(4'-tiazolil)-benzimidazo) 204 g m-klóranilint csepegtetünk 30 perc leforgása alatt 2 literes lombikba előkészített 196 g ecetsavanhidridhoz. A reakció hőmérsékletét a beadagolás közben 30 C°-on tartjuk. Ezután 200 ml jégecetet adunk hozzá és a reakcióelegyet 5 C°-ra lehűtjük. A lehűtött reakcióelegyhez lassú ütemben 490 ml koncentrált kénsavat adunk. A hőmérséklet 25 °C fölé nem emelkedhet, végül az elegyet 10 C°-on lehűtjük és 15 C°-on 80 perc leforgása alatt 98 ml füstölgő salétromsavat (fajsúlya 1,5) adunk hozzá. A salétromsav hozzáadása után a reakcióelegyet hirtelen lehűtjük 6 liter őrölt jég hozzáadásával. A kivált szilárd csapadékot 200 ml koncentrált sósavval és 500 ml vízzel visszafolyató hűtő alatt történő 1 órás forralással hidrolizáljuk .Forralás után lúgos pH-értékig 15 ml koncentrált ammónium-hidroxidot adunk hozzá. A kivált szilárd csapadékot tisztítjuk és etilalkoholból .átkristályosítjuk. A tiszta végtermék 3-klór-4-nitroanilin, amelynek olvadáspontja 161,5—163 °C. 19,9. g fenti módon készített 3-klór-4-nitroanilint, 16,6 g 4-(aminometil)-tiazol és 23,9 g kálium-karbonát keverékét nitrogénlégkörben 125 C°-on 3 óra hosszat keverjük. Ezután még 3,3 g 4-(aminometil)tiazolt és 25 ml dimetilformamidot adunk a sűrű reakciómasszához. A reakcióelegyet ezután 250 ml víz hozzáadásával hirtelen lehűtjük. 25 ml hexán hozzáadása után barnás színű szilárd termék képződik. Ezt leszűrjük és tisztítjuk, amikor 4-[N-(2-nitro-5