167935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-tieno [2,3-f] diazepin-származékok előállítására
3 167935 4 csoportot, R3 fenil- vagy o-klór-fenil-csoportot, R 4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot és Z ftálimidocsoportot jelent — vízmentes hidrazinnal reagáltatják, és a képződött terméket magasabb hőmérsékleten ciklizálják. Ezzel az eljárással, azonban az ismert vegyületek nem állíthatók elő kielégítő hozammal, ami arra vezethető vissza, hogy a főreakcióval párhuzamosan mellékreakció is végbemegy. Az ismert eljárás további hátránya, hogy - feltehetően a mellékreakciók következtében — szennyezett terméket szolgáltat. Rendkívül meglepő az a felismerésünk, hogy ha az ismert vegyületeket az ismert módszer szerint alkalmazott vízmentes körülmények helyett vizes hidrazin felhasználásával állítjuk elő, a kívánt terméket kvantitatív hozammal és tiszta állapotban kapjuk. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy nincs szükség a közbenső termékként képződött aminvegyület elkülönítésére a ciklizálás előtt. A vizes hidrazin alkalmazása az (I) általános képletű új vegyületek előállításakor is előnyösnek bizonyult. Valamennyi (I) általános képletű vegyületet tehát a legelőnyösebben úgy állíthatjuk elő, hogy a Z helyén ftálimido-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket ekvimoláris mennyiségű vizes hidrazin jelenlétében megfelelő oldószerben — előnyösen alkoholos közegben - melegítjük. A reakcióban képződő ftálazid-származékot nem különítjük el, hanem magában a képződési reakcióelegyben tömény sósavoldattal, keverés közben elbontjuk. A kapott terméket - amely általában a kívánt (I) általános képletű vegyület, és a megfelelő, Z helyén primer aminocsoportot tartalmazó, ciklizálatlan (II) általános képletű vegyület elegye — néhány órán át 50 °C és 150 °C közötti forráspontú oldószerben, például benzolban, toluolban vagy piridinben visszafolyatás közben forraljuk. Egyes esetekben előnyösen úgy járunk el, hogy a reakció során képződő vizet azeotrop desztillációval folyamatosan eltávolítjuk. A forralás alatt az elegyben jelenlevő (II) általános képletű vegyület gyűrűzárással a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakul. Az (I) általános képletű tieno-diazepin-származékokat ismert módon, kristályosítással vagy oszlopkromatográfiás úton különíthetjük el. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű aminoketonokat - ahol Rí, R2 és R3 jelentése a fenti (IX) általános képletű vegyületekkel - ahol R4 és Z jelentése a fenti, és X klór-, brómvagy jódatomot jelent - reagáltatjuk. A reakciót megfelelő oldószerben, például éterben, kloroformban, diklórmetánban vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérséklet és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Minthogy a (III) általános képletű aminoketonok gyengén bázikusak, a reakcióban külön savmegkötőszer használatára nincs szükség. A reakció során a (II) általános képletű vegyületek lényegében kvantitatív hozammal képződnek, és igen könnyen elkülöníthetők a reakcióelegyből. A Z helyén ftálimido-csoportot tartalmazó (II) általános képletű közbenső termékeket úgy is előállíthatjuk, hogy a Z helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket ftálimid-káliummal reagáltatjuk. A fent ismertetett reakciókban kiindulási anyag-, ként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket a 5 (IV) általános képletű aldehidek vagy az (V) általános képletű ketonok (VI) általános képletű ketonitrilekkel és kénnel végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. Az utóbbi képletekben Rí, R2 és R 3 jej^ntése a fent megadott. A reakció körülményeit K. Gewald 10 [Chemische Berichte 98, 3571 (1965)], illetve K. GeWald, E. Schinke és H. Böttcher [Chemische Berichte 99, 94 (1966)] ismertetik; az idézett közlemények szerint a (III) általános képletbe tartozó (VII) és (VIII) képletű vegyületeket állítják elő. A 15 módszer alkalmazását egyéb (III) általános képletű vegyületek előállítására a példákban részletesen ismertetjük. A találmány szerinti szintézist az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. A nyilakon feltüntetett számok a 20 vonatkozó példák számait jelentik. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik értékes antikonvulzáns hatást fejtenek ki, és menekülési kísérletekben kifejezett gátláscsökkentő hatást mutatnak, ennek megfelelő-25 en depressziógátló gyógyszerekként alkalmazhatók. Egyes vegyületek ezenkívül egy meghatározott dózistartományban pszichostimuláns hatással is rendelkeznek; ez a reakciófokozó hatás a fenti kísérletek változó tartamú kontroli-periódusában és a menekülé-30 si kísérletekben észlelhető. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik tehát kifejezett pszichostimuláns mellékhatással is rendelkező szorongásgátló hatóanyagok, amelyek a gyógyászat-35 ban a neurózis, a szorongás és a depresszió kezelésére használhatók fel. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 40 A példákban feltüntetett olvadáspont-adatok kapillárisban meghatározott, korrigálatlan értékek. 1. példa 2-Amino- 3-benzoil-4,5-trimetilén-tiofén (III általa-45 nos képletű vegyület; Rt + R2 = -CH 2 CH 2 CH 2 R3 = -C 6 H S ) Mágneses keverővel felszerelt 500 ml-es Erlenmeyer lombikba 42 g (0,5 mól) ciklopentanont, 72 g (0,5 mól) fenacil-cianidot, 18 g (0,55 mól) ként és 50 150 ml etanolt mérünk be, és az elegybe keverés közben 50 ml morfolint csepegtetünk. A beadagolás alatt az elegy hőmérsékletét 50 C°-nál alacsonyabb értéken tartjuk. 4 A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd 55 200 ml vízzel hígítjuk. A kivált sárga szilárd anyagot elkülönítjük, és etanolból átkristályosítjuk. 170—171 C°-on olvadó terméket kapunk. 2. példa 60 2- Amino - 3 - (p-metoxi-benzoil)-4,5-tetrametiléntiofén (III általános képletű vegyület; Rx + R 2 = -CH2 CH 2 CH 2 CH 2 -, R 3 = p-CH 3 0-C6H 4 -) Az 1. példában leírt eljárást követjük, azzal a különbséggel, hogy 0,05 mól ciklohexanonból, 0,05 65 mól p-metoxi-fenacil-cianidból, 1,7 g kénből, 40 ml 2
