167934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 167934 18 rendszerint fogyasztott más folyadékokba való bevitelre szánt koncentrátumok vagy adalékok a hatóanyagot felületaktív nedvesítőszerrel, diszpergálószerrel vagy emulgálószerrel, például Teepollal, polioxietilén-20-szorbitánmonooleáttal vagy ß-naftalinszulfonsav és formaldehid kondenzációs termékével keverve egy fiziológiailag ártalmatlan, előnyösen vízben oldható hordozóval vagy hígítóval, például szacharózzal, glukózzal vagy egy szervetlen sóval, mint a káliumszulfát, együtt tartalmazhatják. A koncentrátumok vagy adalékok a fent említett koncentrátumoknak vagy adalékoknak vízzel vagy más alkalmas fiziológiailag ártalmatlan iners hordozóval vagy hígítóval való keverésével készült tartós diszperziók vagy oldatok is lehetnek. A fent leírt készítmények előállítására a III általános képletű benzolszármazékokat az iners fiziológiailag ártalmatlan hordozóval vagy hígítóval a gyógyszerészeiben ismert módon keverjük. Szilárd készítmények célszerűen a benzolszármazékoknak a takarmányban vagy más szilárd hordozóban vagy hígítóban való egyenletes elkeverésével vagy diszpergálásával készülhetnek, például összeőrléssel, keveréssel, rázassál vagy a benzolszármazéknak egy oldószerben, például vízben vagy alkalmas szerves oldószerben való oldásával, és az oldat eloszlatásával készülhetnek, amikor is a takarmányban vagy más szilárd hordozóban vagy hígítóban eloszlatott oldatból az oldószert utóbb ismert módon eltávolítjuk. Gyógyszert tartalmazó takarmányok előállíthatók a hatóanyagot nagyobb koncentrációban tartalmazó koncentrátumoknak vagy adalékoknak a takarmánnyal való keverésével, hogy így egyenletesen elosztott, kellő koncentrációjú benzolszármazékot tartalmazó takarmányhoz jussunk. A III általános képletű hatóanyagot tartalmazó készítmények kívánt hatóanyag-koncentrációját a benzolszármazék és a hordozó vagy hígító megfelelő arányban való alkalmazásával érjük el. A gyógyszert tartalmazó takarmányok általában 0,001 és 3 s% III általános képletű benzolszármazékot tartalmaznak. A koncentrátumok és adalékok általában 5—90 s%, előnyösen 5—50 s% benzolszármazékot tartalmaznak, adott esetben kellően felhígítva a fent leírt módon. A találmány szerint készült gyógyszerkészítmények bakterosztatikus és baktériumölő szereket, spóraölő szereket és farmakológiailag elfogadható színezéket is tartalmazhatnak. Azonkívül a készítmények kívánság esetén kiegészítő farmakológiai hatóanyagokat, például 4-ciano-2-jód-6-nitrofenolt, hexaklóretánt, széntetrakloridot, 3,3', 5,5', 6,6' - hexaklór - 2,2 - dihidroxidifenilmetánt, 2,2'-dihidroxi-3,3', 5,5', 6-pentaklórbenzanilidet, 2,2'-dihidroxi-3) 3'-dinitro-5,5'-diklórdifenilt, 2- acetoxi-4'-klór-3,5-dijódbenzanilidet,2-(4-tiazolil)-benzimidazolt, 5(6)-izopropoxi-karbonil-amino-2-(4-tiazolil)-benzimidazolt tartalmazhatnak. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati alkalmazását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa Szobahőmérsékleten összekeverünk 28,5 g (0,29 mól) kálium-tio-cianátot, 27,5 g (0,29 mól) metilklór-formiátot és 150 ml száraz acetont. A reakciókeverék hőmérséklete magától 40 C°-ra emelkedik. A keverést ezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket jégfürdőben 15 C°-ra hűtjük, majd 15 perc alatt, a hőmérsékletet 15 és 20 5 C° között tartva keverés közben hozzácsepegtetjük 4-n-butü-l ,2-feniléndiaminnak (készült az alább leírt módon) 20 ml száraz acetonnal készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szűrési 10 maradékhoz 100 ml vizet adunk, ismét szűrőre visszük, és vákuumexikátorban megszárítva 1,2 g nyersterméket kapunk. A szüredéket kis térfogatra bepároljuk, és a kicsapódott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk. A terméket vízzel mossuk, és megszárítva 15 további 28 g nyersterméket kapunk. Az egyesített nyers termékeket 320 ml metanolból át kristályosítva 11,5 g l,2-bisz-(3-metoxikarbonil-2-tioureido)-4-N-butilbenzolt kapunk. Bomlás közben 170-171°-on olvad. ! A kiindulási anyagként használt 4-n-butil-l ,2-feni-20 léndiamint a következőképpen állítjuk elő: 12,5 g (0,065 mól) 4-n-butil-2-nitroanilint, 0,75 g platinaoxidot és 125 ml etanolt összekeverünk, és hidrogénatmoszférában atmoszférikus nyomáson és laboratóriumi hőmérsékleten rázzuk. 6 óra alatt a 25 reakciókeverék 5,2 liter hidrogént vesz fel. A keveréket leszűrjük, és az etanolt a szüredékből lepároljuk. A visszamaradó olajhoz 40 ml benzolt adunk, majd a benzolt is ledesztilláljuk. Az így kapott 4-n-butil-l ,2-feniléndiamin közvetlenül felhasználható l,2-bisz-(3-30 metoxikarboml-2-tioureido)-4-n-butilbenzol előállítására. Hasonló módon, de metilklórformiát helyett egyenértékű mennyiségű etilklórformiátot felhasználva előállítható l,2-bisz-(3-etoxikarbonil-2-tioureido)-35 4-n-butilbenzol is. Bomlás közben 175—176c -on olvad. Hasonló módon eljárva, de a 4-butil-l,2-feniléndiamint egyenértékű mennyiségű l,2-diamino-4-izopropoxikarbonilaminobenzóllal helyettesítve 1,2-bisz-(3-40 metoxikarbonil-2-tioureido)-4-izopropoxikarbonilami-nobenzolt kapunk. Bomlás közben 196— 197°-onolvad. A kiindulási anyagként használt 1,2-diamino-4-izopropoxi-karbonil-aminobenzol a következőképpen készül: 45 17,9 g (0,075 mól) 2-nitro-4-izopropoxi-karbonilamino-anilinnak (készült a 69/09068 számú holland szabadalmi bejelentésben leírt módon) 450 ml metanollal készült oldatát és 1,0 g platinaoxidot hidrogénatmoszférában atmoszférikus nyomáson és szobahő-50 mérsékleten több óra hosszat rázunk, miközben a keverék 5,04 liter hidrogént vesz fel. A keveréket leszűrjük, a metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a sötétszínű maradékot benzolból átkristályosítva 10,4 g 1,2 -diamino-4 - izopropoxi-karbonil-aminobenzolt ka-55 punk. Olvadáspontja 108-110°. 2. példa 42,8 g száraz káliumtiocianátot, 37,8 g metilklórformiátot és 240 ml száraz acetonitrilt szobahőmér-60 sékleten összekeverünk, és a keverést 40—45 °-on 1 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket jégfürdőben 15 °-ra hűtjük, és 10 perc alatt részletekben, a reakciókeverék hőmérsékletét 15 és 20 között tartva hozzáadunk 12,6 g 4-fluor-o-feniléndi-65 amint. A hozzáadás befejeztével a keveréket 2 óra 9
