167925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinszármazékok előállítására

167925 17 18 és széntetrakloriddal és ligroinnal kezeljük. A kivált anyagot kiszűrjük, ligroinnal mossuk. A termék a vékonyréteg-kromatogram szerint azonos a 7-fenilacetamido-A3

-dezacetoxi-cefalosporánsav-metilészter standard mintájával. A hozam 10 mg vagy 29%. A termék szerkezetét a PMR és IR spektrum igazolja. PMR spektrum (CDC13

és DMSO-d6, 60 Mc): ő-értékek: 2,09 (s, 3); 3,10 (d, 1; J = 18 Hz); 3,47 (d, 1; J = 18 Hz); 3,58 (s, 2); 3,78 (s, 3).; 4,87 (d, 1;J = 4,5 Hz): 5,56 és 5,71 (dd, 1: J = 4,5 Hz és J = 8 Hz); 7,2 (s, 5); 8,01 (d, 1;J = 8 Hz). IR spektrum (KBr): 3275, 1770, 1720, 1640, 1530 cm"1. 18. példa 3,8 g(8,5 mmól) l-(l-metoxikarbonil-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-on (1 D) példa szerint előállítva), 3,4 g (8,3 mmól) tallium(III)-acetát. 1,5 H2

0 és 175 ml

1,1,2-triklóretán keverékét nitrogénatmoszférában 4 órán át 80 C°-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilénkloriddal és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot koncentráljuk, a maradékot kevés kloroformban oldjuk és szilikagél oszlopon kromatografálva elkülönítjük, eluálószerként toluoletilacetát 1:1 keverékét használva. Ily módon két frakciót kapunk, amelyeket az eluálás sorrendjében ismertetünk: Az első frakciót szárazra pároljuk, és a maradékot kevés metilénkloridban oldjuk. Etiléterrel végzett kicsapással 120 mg 7-fenilacetamido-A3

-dezacetoxicefalosporánsav-metilésztert kapunk. Ennek a frakciónak az anyalúgjából kapunk 360 mg másik vegyületet, ez a metil-2ß-acetoximetil-2ametil-6|3-fenilacetamidopenám-3a-karboxilát, amelyet olajos maradék alakjában kapunk. PMR spektrum: ő-értékek: 1,45 (s, 3); 2,02 (s, 3); 3,63 (s, 2); 3,77 (s, 3); 3,64 és 4,31 (AB , 2: J = 12 Hz); 4,64 (s, 1); 5,53 (d, 1; J = 4 Hz); 5,65 (dd, 1; J = 4 Hz és J = 9 Hz); 6,81 (d, 1; J = 9 Hz); 7,29 s, 5). IR spektrum (CHC13

): 3370, 1780, 1750, 1680, 1500, cm"1

. A második frakciót vákuumban koncentráljuk és másodszor is kromatografáljuk. Ily módon 360 mg metil-3-acetoxi-3-metil-7-fenilacetamidocefám-4-karboxilátot kapunk. PMR spektrum: ő-értékek: 1,52 (s, 3); 1,80 (s, 3); 3,24 és 3,69 (ABq

, 2; J = 14 Hz); 3,64 (s, 2); 3,75 (s, 3); 4,70 (s, 1); 5,24 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,47 és 5,61 (dd, 1; J= 4,5 Hz és J = 9 Hz); 6,28 (d, 1; J = 9 Hz); 7,29 (s, 5). ' IR spektrum (CHC13

): 3430, 1770, 1750, 1680, 1500 cm"1. 19. példa 4,4 g (10 mmól) benzilpenicillin-S-szulfoxid-benzilészter, 12,5 g (57 mmól) N-trimetil-szilil-ftálimid, 0,2 ml (4 mmól) ecetsav és 26 ml dimetilacetamid keverékét 3 órán át 105 C°-on keverjük. A dimetilacetamidot elpárologtatjuk, a maradékhoz toluolt adunk és a kivált ftálimidet kiszűrjük. A szűrlethez sósavval 2 pH-értékre beállított 50 ml etilacetátot és vizet adunk. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, ezután egy második hozam ftálimidet kiszűrünk, a két fázist elkülönítjük, a szerves fázist vízzel mossuk, aktívszénnel kezeljük, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 10-25 ml toluollal extraháljuk és az extraktumot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát 5 5:1—3:2 keverékeket használva. 300 mg l-(l-benziloxikarbonil-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont kapunk. PMR spektrum: ő-értékek: 1,92 (s, 3): 3,73 (s 2); 4,89 (s, 1); 5,08 (s, 3): 5,12 (s, l):5,18(d, 1:J = 4,5 10 Hz): 5,36 (dd, 1: J = 4,5 Hz és J = 8 Hz); 7,26 (d, 1; J = 8 Hz); kb. 7,20-7,60 ím, 10): 7,77 (s, 4). IR spektrum (KBr): 3300, 1775, 1735, 1705, 1660, 1280, 1050 cm"

1. A fenti termékből még egy 3,4 g mennyiségű 15 második hozamot kapunk, amely a kiindulási anyaggal szennyezve van. 20. példa 4,8 g (10 mmól) benzilpenicillin-S-szulfoxid-p-nit-20 robenzil-észter, 12,5 g (57 mmól) N-trimetil-szilil-ftálimid, 0,1 ml (2 mmól) ecetsav és 26 ml dimetilacetamid keverékét 4 órán át 105 C°-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, az olajos maradékhoz 50 ml etilacetátot és 100 ml vizet 25 adunk és a keveréket sósavval 2 pH-értékre megsavanyítjuk. A csapadékos keveréket aktívszénnel kezeljük és szűrjük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 ml toluollal extraháljuk és az extraktumot szilikagél oszlopon 30 kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát 4:1 keverékét használva. Habot kapunk, amelyet etilacetátban aktívszénnel kezelünk. Szűrés után az oldatot szárazra pároljuk, és így 140 mg l-(l-p-nitrobenziloxikarbonil-2- metilprop-2-enil)-3- fenilacetamido-3 35 ftálimidotio-azetidin-2-ont kapunk. PMR spektrum: Ő-értékek: 1,91 (s, 3): 3,76 (s, 2): 4,97 (s, l);5,07(d, 1;J =4,5 Hz): 5,07 (s. 1); 5,15 (s, 1); 5,18 (s, 1); 5,32 (dd, 1; J = 4,5 Hz és J = 8 Hz); 7,27 (d, 1: J = 8 Hz): 7,36 (s, 5); 7.44 (d, 2: J = 40 8,5 Hz); 7,78 (s, 4); 8,11 (d, 2; J = 8,5 Hz). IR spektrum (KBr): 3400, 1780, 1740, 1710. 1510,1350,1290,1060 cm"1. A második komponens, amit eluáltunk, az izomer 1 -(1 -p-nitrobenzil-oxikarbonil - 2-metilpropenil)- 3-fe-45 nil-acetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-on (511 mg), amit etilacetátból mint kristályos anyagot izolálunk. PMR spektrum: ő-értékek: 2,25 (s, 3): 2,35 (s, 3): 3,75 (s, 2); 4,91 (dd, 1; J = 5,5 Hz és J = 7,5 Hz); 5,07 és 5,32 (q, 2; J = 14 Hz); 5,18 (d, 1: J = 5,5 50 Hz); 6,67 (d, 1; J = 7,5 Hz); 7,38 (s, 5): 7,42 (d, 2; J = 8,5 Hz); 7,83 (s, 4); 8,07 (d, 2; J = 8,5 Hz); IR spektrum (KBr): 3350, 1785, 1740, 1720, 1520, 1355, 1300, 1230, 1070, 1080 cm"1

. 55 21. példa 5 g (10 mmól) benzilpenicillin-S-szulfoxid-trimetilszilil-észter, 12,5 g (57 mmól) N-trimetilszilil-ftálirnid, 0,6 ml (10 mmól) ecetsav és 26 ml dimetilacetamid keverékét 3,5 órán át 105 C°-on keverjük. A reakció"0 keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, és vákuumban koncentráljuk. A maradékhoz 1,5 pH-értékre sósavval megsavanyított 100 ml hideg etilacetátot és 50 ml hideg vizet adunk. A keveréket szűrjük és a szerves fázist vízzel mossuk, aktívszénnel kezeljük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kevés toluollal 9