167925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinszármazékok előállítására
If 3 sen klóratom) és Ru valamely (IIIC) vagy (HID) általános képletű penicillán-szulfoxid-aciloxi-csoport, ahol R, jelentése a fenti - valamely (V) általános képletű szilíciumtartalmú vegyülettel — ahol R2 és R10 jelentése a fenti — vízmentes körülmények között, inert szerves oldószerben, 50—180 C°-on reagáltatunk. Amint az a (III) képletekből kitűnik, a szulfoxidcsoport oxigénatomja a penicillinmaghoz viszonyítva ß- vagy a-helyzetben lehet, a leírásban ezeket az izomereket S-. illetve R-szulfoxidoknak nevezzük. A (IIIA) és (HIB) általános képletű kiindulási vegyületekben R3' előnyösen az —OR 9 csoport, ahol R9 hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport, vagy valamely fenti szililcsoport. Megfelelő szililcsoportok például a trietoxiszilil-, tributoxiszilil-, dimetoxi-metilszilil-, dietoxi-metilszilil-, dimetil-metoxiszilil-, dimetil-etoxiszilil-, butoxi-dimetilszilil-, tri-(2-klóretoxi)-szilil-, tri-(2-klórpropoxi)-szilil-, trimetilszilil-, difenü-metilszilil-csoport stb. A reakciót az alkalmazott oldószer forráspontjától függően előnyösen 70—120 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A megfelelő hozamok (például 70%-ig) eléréséhez 15 perc és 1 nap közötti reakcióidők szükségesek a jelzett hőmérséklettartományban. Az eljáráshoz használható (V) általános képletű szilíciumtartalmú vegyületek például szukcinimidek, ftálimidek, hexahidroftálimidek, hidantoinok, glutárimidek és barbiturátok, amelyek nitrogénatomja az (R 10)3Si-csoporttal van szubsztituálva, ahol R 10 jelentése a fenti, és előnyösen metilcsoport. A szilíciumtartalmú reagens lehet például: N-trimetilszililszukcinimid, 3-trimetil-szilil-l ,5,5-trimetilhidantoin, N-trimetilszilil-ftálímid, N-trimetilszilil-hexahidroftálimid, N-trimetilszilil-3,3-dimetilglutárimid, N-trimetilszilil-3-etil-3-metil-glutárimid és 3-trimetilszilil-5-etill-metil-5-fenil-2,4,6-trioxohexahidro-pirimidin (3-trimetilszilil-5-etil-l-metil-5-fenil-malonil karbamid). Az alkalmazandó (V) általános képletű szilíciumtartalmú vegyület mólaránya (IIIA) vagy (HIB) képletű vegyület R3' szimbólumának jelentésétől függ. Ha R3 hidroxilcsoport, úgy elegendő szilíciumtartalmú vegyületet kell alkalmazni, hogy a penicillánszulfoxid karboxilcsoportját szililezzük, mielőtt a kéntartalmú gyűrű felhasad. Ha tehát R3 ' hidroxilcsoportot jelent, akkor 1 mól penicillánszulfoxidra számítva legalább 3 mól (V) képletű szilíciumtartalmú vegyületet kell reagáltatni. A szilíciumtartalmú reagensnek azonban előnyösen még nagyobb mólarányú mennyiségeit (50 mólig/l mól szulfoxid) használjuk. Ekkor a szilíciumtartalmú vegyület úgy is szerepel, mint oldószer, amelyben a reakció végbemegy. Rendszerint azonban még egy oldószert adunk a reakciókeverékhez. Az eljáráshoz azok az inert szerves oldószerek használhatók, amelyek a reakciót nem befolyásolják, vagyis előnyösen olyan molekulákból állnak, amelyek az alkalmazott reakciókörülmények között nem szilileződnek. Előnyösen aprotonos poláris oldószereket használunk. Ilyen megfelelő oldószerek: hexametilfoszfortriamid, dimetoxietán, N,N-dietil-metil-szulfonamid és metil-izobutil-keton. Előnyösen használható oldószerek a benzol, toluol, acetonitril, benzonitril, nitrobenzol, N,N,N',N'-tetrametil-karbamid, N-acetil-szukcinimid, N-acetilftálimid, 3-acetil-1,5,5-7925 4 trimetil-hidantoin, dimetil-acetamid és dimetilformamid. Kiváltképpen előnyös az utolsó hat oldószer vagy ezek keverékei. Olykor az eljárással elérhető hozam növelhető, ha a reakciókeverékhez jégecetet 5 vagy trimetil-szililacetátot adunk. Ha a (IIIA) vagy (HIB) képletű kiindulási vegyületeket szabad sav alakjában használjuk, vagyis ha R3' jelentése hidroxilcsoport, akkor először a penicillánszulfoxid-savat szililezzük az (V) képletű szilícium-10 tartalmú vegyülettel reagáltatva, majd az így kapott szililezett penicillán-szulfoxid-származékot az (V) képletű szilíciumtartalmú vegyület további mennyiségével alakítjuk át az (I) általános képletű azetidinszármazékká, ahol a savcsoport is szililezve van. 15 A további izolálási és/vagy tisztítási eljárások során a szililcsoportot az azetidin-vegyületről eltávolítjuk, így (I) általános képletű azetidinszármazékot kapunk szabad sav vagy só alakjában, vagyis ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, vagy R3 az —OR 9 csoport, ahol R 9 a 20 már említett alkálifém- vagy alkáliföldfém-ion. Az, hogy az (I) képletű azetidinszármazékot szabad sav vagy só alakjában kapjuk, az alkalmazott izolálási és tisztítási műveletektől függ. Ha azokat a (IIIA) vagy (HIB) általános képletű 25 kiindulási anyagokat használjuk, amelyekben R3 ' az -OR9 csoport és R 9 jelentése a (IVA), (IVB) vagy (IVC) képletű szililcsoport, akkor az eljárás azonos módon megy végbe a megfelelő szililezett azetidinszármazék köztitermékeken keresztül, és ugyancsak 30 az (I) általános képletű azetidinszármazékokat kapjuk szabad sav vagy só alakjában. Másrészt, ha a (IIIA) vagy (HIB) képletű kiindulási penicillán-szulfoxid-származékban R3 ' az — N<^ 7 K8 35 aminocsoportot — ahol R7 és R 8 jelentése a már megadott — vagy az említett N,N'-diszubsztituált hidrazinocsoportot, vagy az —OR9 csoportot — ahol R9 jelentése a (III) képletek szerinti, de nem hidrogénatom, vagy a (IVA), (IVB) vagy (IVC) képletű 40 szililcsoport — jelenti, akkor valamely (V) általános képletű szilíciumtartalmú vegyülettel végbemenő reakció nem érinti az R3' csoportot, és ennek megfelelően az így kapott (I) általános képletű azetidinszármazék R3 csoportja azonos lesz a kiindulási penicil-45 lánszulfoxid R3 ' csoportjával. Azokat az (I) általános képletű azetidinszármazékokat, amelyekben R3 jelentése az —OR 9 csoport — ahol R9 (adott esetben szubsztituált) kevés szénatomos alkilcsoport, amint azt az (I) képlettel kapcsolat-50 ban definiáltuk — úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (I) általános képletű azetidinszármazékot — ahol R3 hidroxilcsoport —, amelyet a fenti eljárások egyikével állítottunk elő, önmagában ismert módon a megfelelő észterré alakítunk. 55 így például az (I) általános képletű azetidin-metilésztereket előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő (I) képletű azetidinszármazékot szabad sav alakjában inert szerves oldószerben, így dietiléterben diazometánnal reagáltatjuk. A szabad sav alakjában levő 60 azetidin-vegyületet ebben a reakcióban használhatjuk önmagában, vagy megfelelő szerves közegben, így tetrahidrofuránban oldva, vagy szuszpendálva. A fenti eljárások bármelyikével előállított azetidinszármazékok szerkezete általában az (I) képletnek 65 felel meg, vagyis a molekula (szubsztituált) prop-2-2
