167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
55 167924 56 Vizsgált vegyület 13. 18. 19. 31. 37. 38. példa példa példa példa példa példa Bacillus subtilis ATCC 6633 Staphylococcus aureus 0,03 0,5 0,12 A 321 0,12 1 6 A 355* 10 1,5 12,5 (1,2) (15) A 2000 1,5 1,5 (1,2) 6(5) A 2001 1,5 1 (0,9) 6(6) Streptococcus haemolyticus A 266 0,03 0,25 0,5 Streptococcus faecalis L80 6 >100 >100 Diplococcus pneumoniae L54 1,0 3 3 Haem. inf. A 1030 (125) (6) (23) Brucella melit. A 488 3 6 6 Pasteurella multo. A 723 1 10 25 Klebsiella pneumoniae A 809 >100 6 50 Salmonella dubl. P43 3 6 25 Salmonella typhosa R127 25 12,5 100 Escherichia coli U20 50 12,5 100 Shigella equir. T3 3 3 6 Pseudomonas aeruginosa H10 >100 >100 >100 2396 — >100 >100 Wyeth A 1058 >100 >100 >100 Proteus rettgeri A 821 6 12,5 6 mirabilis H 3 100 25 50 L93 3 6 25 A 1200 25 25 >100 morganii 2241 100 >100 >100 1,5 0,5 25 6 1,5 25 (23) (1,9) (0,9) 3(1,2) 1,5 (0,6) 25 (23) 3(1,2) 0,75 (0,45) 25(15) (2,5) 0,12 -25 50 >100 1,5 0,75 12,5 0125) (125,23) (125) 1,5 1 12,5 6 3 50 6 3 100 12,5 12,5 100 12,5 12,5 >100 12,5 3,6 50 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 12,5 3, 12,5 25 25 25 100 6 6, 12,5 50 25 50, 100 >100 >100 >100 >100 * Penicillináz-termelő törzs. 43. példa Az első in vivo kísérletek az előállított penicillánsav- és cefalosporánsav-származékokkal a következő eredményeket adták: a) a 7-[(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ii)-acetamido]-cefalosporánsav-nátrium (a 10. példa szerint előállítva) akut toxicitását határoztuk meg egerekben (svájci) intraperitoneális beadással. Az LD50 >6000 mg/kg (Cephalotin LDJO > 6000 mg/kg). Egy kísérletben a fenti vegyületre az alábbi ED50 -értékeket találtuk: 55 60 A fenti vizsgált vegyület és a cefalotin vérszintjét a vegyületek vizes oldatainak 50 mg/kg i. m. beadása 65 után patkányokon határoztuk meg. A 10. példa szerinti vegyületre 1 /2 óra elteltével ez az érték 38,3 Mg/ml, a cefalotinra 33,9 jug/ml. A vizeletben 6 óra alatt 35,9% 10. példa szerinti vegyület és 22,2% cefalotin választódott ki. b) A 7-[(3-metoximetil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-acetamidoj-cefalosporánsav-nátrium (a 37. példa szerint előállítva) ED 50 -értéke 1,2 mg/kg, egy penicillin-rezisztens Staphylococcus aureus törzs ellen alkalmazva szubkután beadással, míg a cefalotinra vonatkozó EDS0 -érték 1,3 mg/kg. A 37. példa szerinti vegyület egereken végzett kísérletekben jó vérszintet adott, és a vizeletben erős hatást patogén baktériumok ellen. A vegyület előnyösen alkalmazható parenterálisan. 28
