167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

27 167924 28 IR (KBr-pasztilla, cm'1

): 1745, 1585, 1480, 1440, 1400, 1370, 1335, 1290, 1210, 1180 (váll), 1165, 840, 770, 705, 680. PMR (CDC13

, 60 Mc, ő-értékek ppm-ben, tetrametilszilán belső standard): 2,41 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), kb. 6,85-7,65 (tipikus AA'BB' rendszerre jellemző spinfelhasadás, 4H). 26. példa Szek-butil-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il-acetát Lényegileg a 17. példa szerint járunk el. 12 g foszfor-oxi-kloridot lassan hozzáadunk 12 g 3-metill,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav és 8,9 g száraz szek-butanol keverékéhez. Az adagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a reakcióhőmérséklet 65 ± 5 °C legyen. Az így kapott reakciókeveréket 65 C°-on még 90 percig keverjük, majd a 17. példában leírt módon kezeljük. A terméket 68 °C/1,5 Hgmm forrásponton desztilláljuk. A kitermelés 6,1 g (35%). A végtermék tisztasága kb. 95%. n2^ =1,438. IR (NaCl-áblak, cm-1

): 3000, 2960, 2900, 1745, 1600. PMR (60 Mc, CDCI3, tetrarhetilszilán, ő-értékek ppm-ben): 0,9 (triplettszerű J = 7,0 cps, 3H), 1,25 d, J = 6,3 cps, 3H), kb. 1,55 (kvintettszerű, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 4,93 (szabályos szextett, J = 6,2 cps, 1H). 27. példa Benzil-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il-acetát Lényegileg a 17. példában leírt módon járunk el. 8 g foszfor-oxi-kloridot lassan hozzáadunk 8 g 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav és 6,2 g száraz benzilalkohol keverékéhez. Az adagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a reakcióhőmérséklet 40-45 °C legyen. A kapott reakciókeveréket 50 C°-on 5 órán át keverjük, majd a szokott módon kezeljük. A kapott sárga olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként n-hexánt és hexán-toluol 3:1, toluolhexán 1:1, toluol-hexán 3:1 keverékeket, toluolt és végül toluol-dietiléter 3:1 keveréket használva. Az így kapott színtelen olaj súlya 6,1 g (47%). A termék tisztasága kb. 95% (a vékonyréteg-kromatogram és a PMR spektrum szerint), n" = 1,518. IR (NaCl-ablak, cm"1

): 1745, 1590, 1500, 1395, 1355,1200,750,700. PMR (60 Mc, CDCI3, tetrametilszilán, 5-értékek ppm-ben): 2,35 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,3 (5H). 28. példa N-(2-klórfenil)-3-metil-l, 2,4-o xadiazol-5-il-acetamid Lényegileg a 20. példában leírt módon 1,65 ml száraz piridint és 1,33 ml 2-klóranilint fokozatosan hozzáadunk 2,0 g 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav 13 ml dioxán és 13 ml toluol keverékével készített oldatához. Viszkózus olaj kiválását észleljük. A reakciókeveréket 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml jeges vízzel alaposan felkeverjük, és diklórmetánt adunk hozzá. Az így kapott tiszta kétfázisú rendszer pH-értéke 0,8. A pH-értékét 3,0-ra növeljük, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist négyszer 25 ml diklórmetánnal extraháljuk, az öt extraktumot egyesítjük, kevés jeges vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot széntetrakloridból kristályosítjuk. A tiszta termék súlya 2,7 g (77%). Op.: 118,5-119,5 °C. 5 IR (KBr-pasztilla, cm-'): 3260, 1660, 1590, 1535, 1480, 1440, 1295, 890, 870, 750, 680. PMR (60 Mc, CDCI3, tetrametilszilán, ő-értékek ppm-ben): 2,45 (s, 3H), 4,08 (s,2H), kb. 6,58-7,5 (multiplen, 3H), 8,32 (d, J = 7,5 cps és J' = 2,2 cps, 10 1H), kb. 9,6 (széles s, 1H). 29. példa N-Monoszubsztituált-3-szubsztituált-l,2,4-oxadiazol-5-il-acetamidok és N-monoszubsztituált-5-szubsz-15 tituált-l,2,4-oxadiazol-3-il-acetamidok A fenti vegyületek előállítását 3(5)-szubsztituáltl,2,4-oxadiazol-5(s)-il-ecetsavak és izocianátok megfelelően katalizált reagáltatásával végezzük. Az igen széles körben alkalmazható reakcióra az alábbi 20 példákat közöljük, amelyekben a reakciók részleteit és az előállított termékeket ismertetjük: A) N-propil-a-(3-etil-l ,2,4-o xadiazo-5-il)-propionamid B) N-propen-3-il-a-(3-etil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-propionamid 25 C) a-(3-etil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-propion-(4-klór-anilid D)N-(propen-3-il)-3-benzil-l ,2,4-oxadiazol-5-il- acetamid E) 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-acet-(4-klór)-anilid F) 3-metoximetil-l,2,4-oxadiazol-5-il-acet-(4-klór)-30 anilid G) 3-hidroximetil-l ,2,4-oxadiazol-5-il-acet-(4- klór)anilid H) 3-[(4-klór)-fenilkarbamoiloxi]-metil-l ,2,4-oxadiazol-5-il-acet-(4-klór)-anilid 35 I) 3-{3'-[(4-klór)-fenilkarbamoiloxirnetil]-l,2,4-oxadiazol-5 -il-acetoxi} -metil-1,2,4-oxadiazol-3-il-acet(4-klór)-anilid Az izocianátok és l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsavak reakcióját szobahőmérsékleten (kb. 20 C°-on), oldó-40 szer, például diklórmetán, toluol, klórbenzol, 3,5-dimetil-l,2,4-oxadiazol és hasonlók alkalmazásával végezzük. Az l,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsavak reakcióját igen hasonló módon végezzük, de a reakciót tökéletessé tesszük a reakciókeveréknek 60-100 °C 45 hőmérsékleten kb. 15-30 percig tartó melegítésével. Ha más megjelölés nincs, valamennyi reakciót 2-5 mól% N-vinil-imidazol jelenlétével katalizáljuk. A példákban alkalmazásra kerülő izocianátok nyers kereskedelmi termékek. Ezért és más okokból, így 50 némely izocianát illékonysága és az alkalmazott 1,2,4-oxadiazol-ecetsavakban esetleg jelenlevő nedvesség miatt, az izocianátokat 10-20 mól% feleslegben reagáltatjuk. Az A) példában mindenre kiterjedő leírást adunk. 55 A többi példáknál jelezzük a kiindulási anyagokat, a reakcióközeget, a megközelítő reakcióidőt, a végtermék tisztaságára és/vagy tisztítására vonatkozó megjegyzéseket, és a végtermékek olvadáspontjait és IR-és/vagy PMR-spektrumait. Az izolálási eljárások, bele-60 értve az előállítani kívánt amidoknak a reakció melléktermékeitől (általában csupán viszonylag kismennyiségű 1,3-díszubsztituált karbamidok és 1,2,4-oxadiazol-ecetsav) történő elkülönítését és a katalizátort, többé-kevésbé hasonlóak az A) példában" 65 megadott izolálási eljáráshoz, de természetesen az 14