167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
23 167924 24 egyesített etilacetátos fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban kis térfogatra bepároljuk, ebből a maradékból második kitermelés n-hexán hozzáadására kiválik. Ennek a súlya 148 mg. A két kitermelés IR spektrumai gyakor- 5 latilag azonosak. Az összes kitermelés 258 mg (35%). IR (KBr-pasztilla, cnT '): ±3450, ±3300, 2550, 2130, 1790, 1720, 1680, ±1655 (váll), 1590, ±1540, ±1040. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, 5-értékek ppm-ben, DSS (2,2-dimetil-szilapentán-5-szulfonát) standard): 2,58 10 (s, 3H), 3,75 (s) és 4,0 (kb. 0,8 ppm széles AB-q centruma, J * 16,5 cps) és 4,2 (kb. 0,55 széles AB-q centruma, J * 13,5 cps) együtt 6H, 4,85 (d, J = 4,6 cps, 1H), 5,7 (q, J = 4,6 cps és J' « 8,0 cps, 1H), 9,7 (d, J'* 8,0 cps, kb. 0,8H). " 15 20. példa N-KS-metilHzoxazol-S-ilJ^-metil-l^/t-oxadiazol-5-il-acetamid Az alábbi módszer lényegében ismertetve van 20 Houben-Weyl „Methoden der Organischen Chemie", Band 11/2, p. 5 és 6 irodalmi helyen. 7,8 g (0,055 mól) 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsavat dioxán és toluol egyenlő térfogatú keverékéből álló, 80 ml száraz oldószerelegyben oldunk. Ehhez az 25 oldathoz fokozatosan hozzáadunk 6,9 g (0,07 mól) 5-metil-3-amino-izoxazolt dioxán és toluol egyenlő térfogatú keverékének 50 ml-ében oldva és 4,2 g (0,031 mól) foszfor-trikloridot. A foszfor-triklorid hozzáadása után a keverék langyos lesz, és nehéz sárga 30 olaj ülepedik le. Igen rövid idő alatt az olaj kikristályosodik, és a keveréket gőzfürdőn 5 percig 90 C°-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten még 60 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 ml vízben szuszpendál- 35 juk. A savas szuszpenziót (pH = 1,5) az oxadiazolilecetsav maradékainak dekarboxilezése céljából gőzfürdőn 60 percig melegítjük. A szuszpenziót lehűtjük, és 16 órán át diklórmetánnak folyamatosan extraháljuk. Az így kapott extraktumot szobahőmér- 40 sékletre lehűtjük, és a kristályok és oldat keverékét teljesen bepároljuk. A kristályos maradékot diklórmetán csekély feleslegében feloldjuk. A kapott oldatot lassan lehűtjük szobahőmérsékletre, majd fokozatosan 3 C°-ra, -15 C°-ra és végül -70 C°-ra. A 45 kristályokat szívatással gyorsan kiszűrjük, -70 C°-on diklórmetánnal és végül n-heptánnal mossuk. Vákuumban szárítva a termék súlya 10,45 g (85,7% kitermelés az alkalmazott 3-metil-l ,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav mennyiségére számítva). Op.: 191—193 °C. 50 IR (KBr-pasztilla, cm"1 ): 3240, 3290, 1715, 1650, 1605, 1585, 1500, 1450, 1365, 1280, 1220, 1045, 940, 900, 750 és 650. PMR (CDCI3 és d6 -DMSO kb. 4:1 keveréke, 60 Mc, 5-értékek ppm-ben, tetrametilszilán standard): (s) és 55 keskeny d együtt 2,4-nél (6H), 4,1 (s, 2H), 6,58 (keskeny q, 1H), 10,5 (kissé széles s, 1H). 21. példa 3-metil-l ,2,4-oxadiazol-5-il-acetamid 60 Az alábbi módszer a Houben-Weyl, „Methoden der Organischen Chemie", Band 11/2 p. 5 és 6 irodalmi helyen található eljárás alkalmazása. 8 g (0,056 mól) 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsa-vat szobahőmérsékleten feloldunk dioxán és toluol 65 egyenlő térfogatú száraz oldószerkeverékének 150 ml-ében. Szobahőmérsékleten 3,5 g száraz, gáz alakú ammóniát vezetünk az oldatba, ami az oxadiazolilecetsav ammóniumsójának a kicsapódását eredményezi fehér tömör kása alakjában. Mialatt az erélyesen kevert elegy felülete alá lassan bevezetjük az ammóniagázt, 4 g (0,029 mól) foszfor-triklorid 50 ml fenti összetételű dioxán-toluol oldószerkeverékkel készített oldatát 10 perc alatt beadagoljuk. Az adagolás ideje alatt a keverék langyos lesz és sárgás színt kap. Ezután a reakciókeveréket gőzfürdőn kb. 90 C°-on 5 percig melegítjük. A reakciókeveréket még 60 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban teljesen bepároljuk. A maradékot 75 ml vízben oldjuk, és az így kapott savas oldatot (pH = 2,0) 60 percig gőzfürdőn melegítjük. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, nátrium-kloriddal telítjük, és 16 órán át diklórmetánnal folyamatosan extraháljuk. Az így kapott extraktumot teljesen bepárolva, kristályos maradékot kapunk, amelyet több oldószerből sikertelenül próbáltuk átkristályosítani. Ezért a maradékot rövid szilikagél oszlopon dietiléterrel átszűrjük. Az étert eltávolítjuk, és a maradékot dietiléter-diklórmetán 9:1 keverékéből átkristályosítjuk, az oldatot fokozatosan hűtve szobahőmérsékletről —70 C°-ig (a kristályokat nagyon hideg dietiléterrel mossuk). A hozam 5,1 g (64,5%). Op.: 77-77,5 °C. IR (KBr-pasztilla, cm-»): 3180, ±3240,1685, ±1635, 1595, 1445 (s), 1425, 1400, 1360, 1315, 1270,1260, 1180, 1060,890, 730 és 685. PMR (CDCI3 és nyomokban d6 -DMSO, 60 Mc, ő-értékek ppm-ben, tetrametilszilán standard): 2,40 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), ±6,6 és ±7,2 (2 széles abszorpció centruma, kb. 2H). 22: példa 3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il-acetmorfolid A használt módszer a Houben-Weyl „Methoden der Organischen Chemie", Band 11/2, p. 5 és 6 helyén található eljárás alkalmazása. 7,8 g (0,055 mól) 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav dioxán-toluol 50 ml térfogatú száraz keverékével szobahőmérsékleten készített, mechanikusan kevert oldatához 12,3 g (0,014 mól) frissen desztillált morfolint adunk. Néhány perc keverés után tömör csapadék alakjában leválik az oxadiazolil-ecetsav morfolinsója. Az erélyesen kevert szuszpenzióhoz 4,2 g (0,031 mól) foszfor-trikloridot adunk - az egész mennyiséget egyszerre -, így tömör sárga kását kapunk, és a hőmérséklet némileg emelkedik. A foszfor-triklorid hozzáadása után rövidesen a reakciókeveréket 5 percig gőzfürdőn, kb. 90 C°-on melegítjük, majd 60 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket vákuumban teljesen bepároljuk, a maradékot 75 ml vízben oldjuk, az oldatot 1,5 pH-értéken 60 percig gőzfürdőn melegítjük, majd szobahőmérsékleten nátrium-kloriddal telítjük. A vizes oldatot diklórmetánnal 16 órán át folyamatosan extraháljuk, az így kapott extraktumot bepároljuk, és a maradékot először széntetrakloridból, majd toluolból átkristályosítjuk, és a forró oldatot aktívszénnel kezeljük. Az így kapott színtelen kristályos terméket vákuumban szárítjuk. A kitermelés 8,1 g (69,5%). Op.: 79-80,5 °C. 12
