167903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenoxi-2-hidroxi-3-alkilamino-propánok előállítására
3 167903 4 holland szabadalmi bejelentés az l-ariloxi-2-hidroxi-3--alkilamino-propánoknak l-ariIoxi-2,3-époxi-propánokból és alkilaminokból való előállítását ismertetik. Ezzel szemben a találmány szerinti a)eljárásváltozatnák azaz előnye, hogy nem mehetnek végbe mellékreakciók, mint például két epoxidmolekulának egy mól aminnal bisz-vegyületté való egyesülése, ami az ismert eljárásban jelentős mértékben bekövetkezik, és így itt megtakarítható az ismert eljárás aminkeveréket szétválasztó fokozata. A b) eljárásváltozat lehetővé teszi I általános képletű vegyületek olcsó halogénfenolokból való előállítását. Ezekből egyértelmű reakcióban, nevezetesen epiklórhidrinnel l-halogén-fenoxi-2,3-epoxi-propánná való átalakítással és annak izopropilaminnal, illetve terc-butilaminnal való reagáltatásával előállítható a II általános képletű vegyület. Ha ellenben az epoxideljárást közvetlenül nitrilfenolokra alkalmazzuk, akkor kimutathatóan lényegesen több mellékreakció játszódik le, és az I általános képletű végtermék csak egész kis hozammal keletkezik; eltekintve attól, hogy maguk a nitrilofenolok lényegesen költségesebbek a halógéhfeholókhál, mert a drága szalicilaldehidből több lépésben (oximképződés, majd vízlehasítás) készülnek. A találmány szerinti új eljárás kitermelése meghaladja a 90%-ot, viszont a 157 376 és 158 652 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerinti eljárásokban a melléktermékek keletkezése miatt kedvező körülmények között sikerül csak 55—60%-ot elérni. Az I általános képletű vegyületeknek, illetve fiziológiailag elfogadható !savaddíciófe soikhak "értékes gyógyászati, elsősorban ß-andrenolitikus tulajdonságaik vannak, és ezért például szívkoszorúér megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, és szívaritmiák, elsősorban tachikardia kezelésére használhatók. A vegyületek vérnyomást csökkentő hatása is gyógyászatilag értékes. Különösen hatásosnak bizonyult az l-(2-nitrilofenöxi)-2-hidroxi-3-terc-butilaminopropán. Az I általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyszerkészítményekké, ' például oldatokká, emulziókká, tablettákká, drazsékká vagy depóhatású készítményekké ismert módon, a szokásos galenikus segédanyagokkal feldolgozhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket más gyógyászati hatóanyagokkal, például á szívre és a vérkeringésre ható szimpatiköminietikumokkal vagy koszorúértágítókkal együtt kombinációban is alkalmazhatjuk. A következő példák szemléltetik közelebbről a találmány szerinti eljárást. /. példa l-(2-NitriIofenoxi)-2-hidroxi-3-terc-butilaminopropán— hidroklorid [a) eljárásváltozat] 604 mg (0,002 mól) l-(2-karbamidofenoxi)-3-terc-butiIamino-2-propanoI-hidrokIbridot 10 ml triklórbenzölban 700 rhg (0,005 mól) foszforpentoxid jelenlétében körülbelül 15 percig keverés közben 150—160°on melegítünk. Megszilárdulás után a triklórbenzolt a szilárd részektől elválasztjuk. A maradékot nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd több ízben etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot kovasavgéloszlopon etilacetát-izoprópanoí-ammónia 70: 30: 5 arányú oldószerelegygyel tisztítjuk. ....... Az így elkülönített terméket átalakítjuk a kristályos 5 hidrokloriddá. Olvadáspontja 162—164 C°. 2. példa 10 l-(2-Nitrilofenoxi)-2-hidroxi-3-terc-butiIaminopropán-hidroklorid [b) eljárásváltozat] 1,01 g (0,005 mól) l-(2-brómfenoxi)-3-terc-butiIamino-15 -2-propanol-hidrökloridot 1 ml dimetilformamidban 0,55 g (0,006 mól) réz(I)cianiddal 2 óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten forralunk. Lehűtés után sósavval megsavanyítjuk, majd nátriumtíidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A reakcióterméket etilacetáttal extrahál-20 juk, a szerves fázist vízzel mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer íedesztillálása után a reakciókeveréket oszlopkrórhátografalással metanol-kloroform-ammónia 50: 50: 5 arányú oldószereleggyel tisztítjuk. Az így elkülönített bázist átalakítjuk hidroklorid-25 jává. Olvadáspontja 162^-165 C°. " * 3. példa 30 (-)-l-(2-Nitrilofenoxi)-2-hidroxi-3-terc-butiIaminopropán-liidroklorid Az előző példában előállított 24,8 g (0,1 mól) racém 35 1 -(2-nitrilofenoxi)-2-hidroxi-3-terc-butilaminopropánt feloldunk 100 ml vízmentes metanolban, és hozzáadjuk 38,6 g (0,1 mól) (-)-di-p-tólüil-borkősavnak 150 ml vízmentes metanollal készült oldatát. Az oldatot szobahőmérsékletén több óra hosszat állni hagyjuk, majd 40 szűrjük, és 3 napig 20°-on állni hagyjuk. A lassan kikristályosodó di-p-toluiltartarátot ezután leszívatjuk, és ismét azonos módón átkristályosítjuk. 18,2 g (-)-l-(2-nitrilofenoxi)-2-hidroxi-3-terc-bütilaminopropán-di-p-tóluiltartaráíot kapunk. Olvadáspontja bomlás köz-45 ben 135—137 C°. [a]§ = -90,5tí (metanolban). 6 g tartarátot 100 ml éterrel és 50 ml n nátriumhidroxid oldattal kirázunk. A szerves fázist elválasztjuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Sztirés után étéres sósavat adunk hozzá, mire a kristályosodás megindul. 50 2,4 g hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 161—164 C°. [aß 0 =+ 14,7°(metanolban). L '" '•' A fenti di-p-toluiltartarát metanolos anyalúgjából a metanol vákuumban való elpárologtatása Után a jobbfafórgatóantipódot kapjuk, és nátriumhidroxiddal 55 kezelve a bázist felszabadíthatjuk. Éteres sósavval a hidrokloridot állíthatjuk elő. * Az l-(2-nitrilofenóxí)-2-hidroxi-3-izopropilaminopropáht az 1. példáválanalóg módon eljárva 1 -(2-karbónamidofenoxi)-2-hidrtí'xi-3-izopröpilaminopropánnak tri-60 klórbenzolban foszforpentöxiddál való reakciójával állíthatjuk elő. A 2. példa szerint l-(2-brómfenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilaminopropánt dimetilformamidban réz(I)cianiddal reagáltatva szintén ezt a vegyületet kapjuk. 65 A hidroklorid olvadáspontja 132—135 C°. 2
