167853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-helyettesített -6,7-benzomorfán-származékok előállítására
3 167853 4 készítmények előállítására oly módon, hogy analgetikus hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségű (I) általános képletű 2-helyettesített 6,7-benzomorfán-származékot mint hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas hígító- vagy hordozóanyagokkal összekeverünk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek és a megfelelő 2-metil-6,7-benzomorfán-származékok demetilezésével állíthatók elő. így pl. a 3.318.603 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárást az A-reakciósémán tüntetjük fel. A (II) általános képletű 6,7-benzomorfán-származék és a (III) általános képletű alkohol reakcióképes származéka reakcióját általában iners oldószerben (pl. n-hexán, benzol, toluol, xilol, kloroform, dimetilformamid, metanol, etanol, izopropanol) végezzük el. Előnyösen bázikus anyag (pl. nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát, nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumamid, nátriumhidrid, piridin, trietilamin) jelenlétében dolgozhatunk. A reakciót 20—200 C°-on, előnyösen 50 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakcióterméket a reakcióelegyből hagyományos módszerekkel (pl. szűréssel vagy kicsapással) könnyen izolálhatjuk. R helyén alkanoiloxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű 2-helyettesített benzomorfán-származékok előállítása esetén a megfelelő, R helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű 2-helyettesített-6,7--benzomorfán-származékot önmagában ismert módszerekkel (pl. a megfelelő alkánkarbonsavanhidriddel vagy alkánkarbonsavhalogeniddel) acilezzük. Az R2 helyén alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű 2-helyettesített 6,7-benzomorfán-származékok két sztereoizomer alakban fordulhatnak elő; a ciszizomerben R2 a-konfigurációjú, míg a transz-izomerben R2 ^-konfigurációjú. Az izomerek szétválasztása és tisztítása szokásos módszerekkel történhet (pl. frakcionált kristályosítás, frakcionált desztilláció vagy oszlopkromatografálás). Az egyes izomerek oly módon is előállíthatók, hogy a (II) általános képletű 6,7-benzomorfán-származék cisz- vagy transz-izomerjét reagáltatjuk a (III) általános képletű alkohol reakcióképes származékával. Az egyes izomerek aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak és önmagukban ismert rezolválásos módszerekkel négy optikailag aktív izomer állítható elő (éspedig a ( + )-cisz-, (—)-cisz-, ( + )-transz- és (—)-transz izomer). Az (I) általános képletű 2-helyettesített 6,7-benzomorfán-származékok az alap-gyűrűrendszerben bázikus nitrogénatomot tartalmaznak és szerves vagy szervetlen savakkal savaddiciós sókat képeznek. A sóképzéshez pl. az alábbi savak alkalmazhatók: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, glutaminsav, borkősav, oxálsav, citromsav, tejsav, maleinsav, hidroximaleinsav, glikolsav, glükonsav, glükuronsav, szaccharinsav, aszkorbinsav, fenilecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, ftálsav, szalicilsav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, p-amino-szalicilsav, pikolinsav, 3-hidroxi-2-naftoesav, 3-indol-ecetsav, barbitursav, szulfaminsav, kininsav, tropasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzoszulfonsav, p-toluolszulfonsav, hidroxietánszulfonsav; hidrogénfluorid, sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, perklórsav, salétromsav, kénsav, foszforsav stb. Az (I) általános képletű 2-helyettesített 6,7-benzomorfán-származékok és savaddiciós sóik különösen előnyös képviselői az alábbi vegyületek: 2-ß-metiltio-etil)-6,7-benzomorfan; 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-6,7-benzomorfan; 2'-metoxi-2-(ß-metiltio-etil)-6,7-benzomorfan; 2'-acetoxi-2-(ß-metiltio-etil-6,7-benzomorfan; 2'-hidroxi-2-(ß-izopropiltio-etil)-6,7-benzomorfan; 2-(ß-metiltio-etil)-5-metil-6,7-benzomorfan; 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5-metil-6,7-benzomorfan; 2'-metoxi-2-(ß-metiltio-etil)-5-metil-6,7-benzomorfan; 2'-acetoxi-2-(ß-metiltio-etil)-5-metil-6,7-benzomorfän; 2'-hidroxi-2-(ß-izopropiltio-etil)-5-metil-6,7-benzomor-fán; 2-(ß-metiltio-etil)-5-etil-6,7-benzomorfan; 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5-etil-6,7-benzomorfan; 2'-metoxi-2-(ß-metiltio-etil)-5-etil-6,7-benzomorfan; 2'-acetoxi-2-(ß-metiltio-etil)-5-etil-6,7-benzomorfan; 2'-hidroxi-2-(ß-izopropiltio-etil)-5-etil-6,7-benzomorfan; 2'-hidroxi-2-(ß-metilszulfonil-etil)-5-etil-6,7-benzomorfán; 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán; 2'-metoxi-2-(ß-metiltio-etil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán; 2'-acetoxi-2-(ß-metiltio-etil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán; 2'-hidroxi-2-(ß-izopropiltio-etil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán; 2'-hidroxi-2-(ß-metilszulfinil-etil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán; 2'-hidroxi-2-(ß-metilszulfonil-etil)-5,9-dimetil-6,7-benz morfán; 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5-etil-9-metil-6,7-benzomorfán; 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5-metil-9-etil-6,7-benzomorfán; 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5,9-dietil-6,7-benzomorfan; 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5-fenil-6,7-benzomorfan; 2'-hidroxi-3'-metil-2-(ß-metiltio-etil)-5,9-dimetil-6,7--benzomorfán; 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5,8,9-trimetil-6,7-benzomorfán; 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-3,5,9-trimetil-6,7-benzomorfán; 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-4,5,9-trirnetil-6,7-benzomorfán; 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-4,5-dimetil-6,7-benzomorfán stb. 6,7-benzomorfán-származékok (pl. a 2'-hidroxi-2,5,9 -trimetil-6,7-benzomorfán, 3.318.603 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) potens analgetikus szerek, azonban hozzászokást idéznek elő és ezért gyógyászati felhasználásuk erősen korlátozott. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 2-helyettesített 6,7-benzomorfán-származékok [pl. a 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5,9-dirnetil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5,9-dietil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5-etil-6,7-benzomorfán] hosszú időn át végzett állatkísérletekben nem okoznak hozzászokást. így pl. egy teszt során a fenti vegyületeket patkányoknak orálisan vagy szubkután 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
