167833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetiltio- és/vagy merkaptocsoportot tartalmazó, új androsz-4-én-17alfa(2'-karboxi-etil)-17béta-OL-3-ON- laktonok előállítására
5 167833 6 ecetsavval reagáltatjuk, majd kívánt esetben az így nyert terméket részlegesen dezacetilezzük, vagy d) oly (I) általános képletű vegyület előállítása esetén — mely képletben X( hidrogénatomot, X2 merkaptocsoportot és X3 és X 4 együtt vegyértékkötést jelent — valamely (II) általános képletű vegyület — mely képletben Yi, Y2 , Y 3 és Y 4 jelentése a fenti — szűkebb körébe tartozó oly vegyületet t— mely képletben Yx hidrogénatomot, Y2 brómatomot és Y3 és Y 4 együtt vegyértékkötést jelent — valamely alkálifémhidrogénszulfiddal, előnyösen nátrium- vagy káliumhidrogénszulfiddal reagáltatunk, kívánt esetben ezt követően a terméket a c) változat szerint tioecetsavval reagáltatjuk, majd az így nyert vegyületet kívánt esetben részlegesen dezacetilezzük, majd az így kapott vegyületet a reakcióelegyből kinyerjük. A találmányunk szerinti (I) általános képletű új vegyületeket részben önmagukban ismert, részben új például az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő: — az acetiltio származékokat egyrészt a megfelelő brómszármazékok káliumtioacetáttal történő szubsztitúciója útján oldószer, előnyösen dipoláros aprotikus oldószer, mint például dimetilformamid jelenlétében szobahőmérsékleten [Chem. Pharm. Bull. 12, (12) 1433 (1964); Chem. Ber. 96, (10) 2803 (1963)], másrészt a már egy kéntartalmú szubsztituenst és 6-os kettőskötést tartalmazó vegyületekre történő tioecetsav addíciója útján. A tioecetsav addícióját végezhetjük tioecetsav feleslegében [3,013.012 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], vagy megfelelő oldószer, mint például metanol, dimetilformamid jelenlétében, mimellett a tioecetsavat kis feleslegben alkalmazzuk [160.369 számú magyar szabadalmi leírás]. A fentiekben ismertetett módszerrel állítható elő például a 6a-acetiltio-androszt-4-en-17a-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-lakton a megfelelő 6ß-brom származékból; a 4-acetiltio-androszta-4,6-dien-17a-(2'-karboxi-etii)-17ß-ol-3-on-lakton a megfelelő 4-bróm származékból; a 2a,6ß-dibróm-7a-acetiltio-androszt-4-én-17a-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-lakton káliumtioacetáttal történő szubsztitúciójánál nem várt módon a reakcióban paralell fellépő elimináció és átrendeződés révén 2^,4-diacetiltio-androszta-4,6-dien-17a-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-laktont kapunk, — a tioecetsav addíciójával az androszta-4,6-dién-17«-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-lakton valamely 4-es helyzetben szubsztituált származékából a 4,7oc-diacetiltio-androszt-4-en-17«-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-laktonhoz jutunk. A találmányunk szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a fenti vegyületet a 4-merkapto-származékból állítjuk elő és a reakcióban a tioecetsavnak a 6-os kettőskötésre történő addíciója mellett, nem várt módon a 4-merkapto-csoport acetileződése is lejátszódik és ily módon jó kitermeléssel, rövid reakcióidő alatt kapjuk a terméket, — a merkapto-származékokat előállíthatjuk egyrészt a megfelelő bróm-vegyületek nátriumhidrogénszulfiddal történő szubsztitúciója útján. A szubsztitúciót előnyösen oldószer, mint például vízmentes tetrahidrofurán jelenlétében, emelt hőmérsékleten, célszerűen a rendszer forráspontján végezzük. A merkapto-vegyületeket másrészt a megfelelő acetiltiocsoportokat tartalmazó vegyü-5 letekből kiindulva alkoholokban, előnyösen vízmentes metanolban, valamely alkálifém-metilát jelenlétében végzett átészterezési reakcióban az acetiltio-vegyület előnyösen szobahőmérsékleten végzett alkoholízisével is előállíthatjuk [Chem. Ber. 96, (10) 2803 (1963); 10 3,154.542 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. A fentiek szerint állítottuk elő a 4-merkapto-androszta-4,6-dién-17a-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3-on-laktont a megfelelő 4-bróm-, illetve a megfelelő 4--acetiltio-vegyületből kiindulva vagy a 2^,4-dimerkapto-15 -androszta-4,6-dién-17a-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3-on-laktont a megfelelő 2 £,4-ditioacetil-vegyületből kiindulva. A4,7a-diacetiltio-androszt-4-én-17a-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-lakton — a fentiek szerint metanolban nátriummetilát jelenlétében végzett — alkoholízisénél 20 azt észleltük, hogy az egyik acetiltiocsoport eliminálódik, a másikból merkaptocsoport keletkezik és ily módon visszajutunk a kiindulási 4-merkapto-4,6-dién-3-oxo-vegyülethez. Ha ezt a reakciót kénhidrogén bevezetése mellett végezzük, illetve metanol jelenlétében nátrium-25 hidrogénszulfiddal folytatjuk le, a két acetiltiocsoport közül szelektív módon csak az egyik alakul át merkaptocsoporttá és 4-merkapto-7a-acetiltio-androszt-4-én-17a-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3-on-laktont kapunk. A (II) általános képletű vegyületeket brómozással az 30 alábbi módszerekkel állíthatjuk elő: — az androszt-4-én-17oc-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3-on-laktont széntetraklorid jelenlétében N-bróm-szukcinimiddel reagáltatva a 6ß-brom-androszt-4-en-17oc-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-laktont nyerjük [3,036.069 35 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], — az androszta-4,6-dien-17a-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-laktont oldószer, előnyösen oldószerelegy, mint például dioxán-víz, valamint perklórsav jelenlétében N-bróm-szukcinimiddel, vagy dioxán-éter-elegyben, elő-40 nyösen jégecetben oldott brómmal, célszerűen szobahőmérséklet alatti hőfokon reagáltatva, majd a kapott terméket piridinnel emelt hőmérsékleten, célszerűen a rendszer forráspontján kezelve [Chem. Ber. 94, 1225 (1961)] jutunk az új 4-bróm-androszta-4,6-dién-17a-45 -(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3-on-laktonhoz, — az androszt-4-én-7oc-acetiltio-17a-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-laktont oldószer jelenlétében, előnyösen éteres szuszpenzióban hidrogénbromid jelenlétében jégecetben oldott 2 mól brómmal [J.A.C.S. 72, 4534 50 (1950)], vagy dioxános oldatban brómmal reagáltatva jutunk az új 2<x,6ß-dibrom-7a-acetiltio-androszt-4-en-17a-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-laktonhoz. A találmány szerinti új vegyületek a gyógyászatban a szokásos vivő anyagokkal elkészített gyógyszerkészít-55 menyek alakjában kerülhetnek felhasználásra. Vivőanyagként oly szerves- vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek parenterális vagy enterális beadásra alkalmasak és amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. 60 A találmány szerinti új vegyületek a gyógyászati készítményekben önmagukban, vagy más ismert hatóanyagokkal kombinálva alkalmazhatók. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények adott esetben sterilizálhatok, továbbá 65 egyéb segédanyagokat, mint az ozmózis nyomás befolyá-3
