167810. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-keto- glutársav és alkálifémsói előállítására aceton karboxilezésével

5 167810 6 hidrogénkarbonátra és fenolra hidrolizál, és ugyanakkor jól szűrhető csapadék formájában csekély mennyiségű nátrium-hidrogénkarbonáttal együtt leválik a 3-keto-glutársav nátriumsója. A kivált sót leszűrjük, a szűrlethez a só formájában eltávolított nátriummal egyenértékű nátriumhidroxidot adunk, és a szűrletet a kiindulási fenolát regenerálása céljából desztilláljuk. A desztillálás során először a víz távozik el a fenol egy részével; ezt a párlatot visszavezetjük a hidrolízisbe. Ezután a széndioxid-mentesítéskor beadagolt szabad fenolt desztilláljuk le, és visszavezetjük a széndioxid-mentesítési lépésbe. A maradék a nátriumfenolát glikoléteres (tetraetilénglikol-dimetiléteres) oldata, amelyet a karboxilezési műveletbe vezetünk vissza. A fenti módon kapott ketosav nátriumsójából ismert módon szabadítjuk fel a savat, például úgy, hogy a só oldatát megsavanyítjuk, és az elegyet etiléterrel extraháljuk. Ha a kapott 3-keto-glutársavból hidrogéncianidos kezeléssel, elszappanosítással és további feldolgozási lépésekkel ismert módon citromsavat kívánunk előállítani, a nátriumsót kevés vízben oldjuk, az oldatot lehűtjük, keverés közben hidrogéncianiddal kezeljük, majd az így kapott ciánhidrint kénsavval citromsavvá hidrolizáljuk. Ezután az ásványi sav maradékát kalciumkarbonáttal semlegesítjük, a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd megfelelő oldószerrel, például izopropanollal kilúgozzuk. A szerves oldatot szárazra pároljuk, és a kapott citromsavat — az esetek legnagyobb részében egyszerű vizes kristályosítással — gyógyszerkönyvi minőségű termékké alakítjuk. Figyelembe véve, hogy a találmány szerinti eljárás a hagyományos módszerhez viszonyítva a műveleti körülmények nagymértékű egyszerűsítését jelenti, az új eljárás különösen alkalmas ipari megvalósításra. Az eljárás igen fontos előnye, hogy megfelelő tisztaságú és könnyen továbbalakítható 3-keto-glutársav-alkálifémsót szolgáltat. A kapott 3-keto-glutársav-alkálifémsót például 95%os szelektivitással alakíthatjuk át citromsavvá, míg a dimetilformamidban végzett karboxilezéssel előállított termék esetén csak körülbelül 75%-os szelektivitás érhető el. A szelektivitás fokozódása egyrészt annak tulajdonítható, hogy a szilárd sóból igen tömény vizes oldatot készíthetünk a hidrogéncianidos kezeléshez, másrészt pedig annak, hogy kiküszöbölhető a 2-metil-malonsav melléktermék képződése, mert a melléktermék kiindulási anyagául szolgáló acetecetsav a találmány szerinti széndioxid-mentesítési lépésben teljes egészében acetonná dekarboxileződik. A találmány szerinti eljárással továbbá gyakorlatilag teljesen (90%-nál nagyobb mértékben) kiküszöbölhetjük azt, hogy a karboxilezéshez felhasznált alkálifém-fenolát fölöslege a vizes kezelés során hidrolízis útján nátriumhidrogénkarbonáttá alakuljon. Amint már közöltük, ez a reakció az ismert eljárás elválaszthatatlan kísérőjelensége. További előny, hogy a 3-keto-glutársav elkülönítése után a fenolátot regenerálhatjuk, és a felhasznált glikoléter-oldószerrel együtt vezethetjük vissza a rendszerbe, mert a glikoléterek, az ismert módszerek szerint felhasznált dimetilformamiddal és egyéb oldószerekkel ellentétben, lúg hatására nem károsodnak. Igen előnyös az is, hogy csupán a képződött 3-keto-glutársav-alkálifémsó formájában elvont lúgot kell pótolni, ami jelentős lúgmegtakarítást jelent. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A találmány szerinti eljárás előnyeinek teljesebb szemléltetése érdekében a példákban a 3-keto-glutársav citromsayvá történő átalakítását is leírjuk. 1. példa Keverővel, belső hőmérővel, szilárd reagenseket beadagoló eszközzel és gázbevezető csővel felszerelt 500 ml-es ötnyakú lombikból teljesen vízmentes széndioxid-gázzal kiűzzük a levegőt, majd a lombikba 45 g nátriumfenolát 140 ml tetraetilénglikol-dimetilétérrel készített oldatát mérjük be. Ezután a lombikba 1 óra alatt 25 C°-on 5,3 g acetont csepegtetünk, és a reakciót széndioxid-atmoszférában további 2 órán át folytatjuk. Ekkor a rendszer nyomását 50 Hgmm-re csökkentjük és így eltávolítjuk a fizikailag oldott széndioxidot, majd az elegyhez 60 g fenolt adunk, és további 2 órán át 50 Hgmm nyomáson tartjuk. Ezalatt a karboxilezés után visszamaradt széndioxid-nátriumfenolát komplex, valamint a képződött nátrium-acetoacetát főtömege elbomlik. Ezután a rendszerhez 12 g vizet adunk. A víz hatására a még jelenlevő kismennyiségű elbomlatlan komplex nátrium-hidrogénkarbonátra és fenolra hidrolizál, ugyanakkor a víz elősegíti a nátriumsók kiválását. A szilárd anyagot leszűrjük és 7 g vízzel mossuk. 9,1 g 3-keto-glutársav-nátriumsót kapunk 0,24 g nátrium-acetoacetáttal és 2,0 g nátrium-hidrogénkarbonáttal keverve. Ez az érték az acetonra vonatkoztatva 55%-os konverziófoknak felel meg, és a reakcióban elfogyott aceton 96%-a alakult át 3-keto-glutársavvá. A mosóvizet visszavezetjük a következő szűrési műveletbe. A szűrlethez a sók nátriumtartalmával ekvivalens mennyiségű nátriumhidroxidot adunk, majd az oldatot desztilláljuk. Ekkor először a szűrőlepény mosásakor bevitt és a karboxilezésben felszabadult fenol sóképzéséből származó vizet távolítjuk el, majd a széndioxid-mentesítéshez felhasznált szabad fenolt desztilláljuk le. Mindkét anyagot visszavezetjük a megfelelő műveleti lépésekbe. A desztilláció után kapott maradék a nátriumfenolát tetraetilénglikol-dimetiléteres oldata, amelyet visszavezethetünk a karboxilezési lépésbe. A fenti műveletben kapott nyers 3-keto-glutársav-nátriumsóból ismert módon úgy szabadítjuk fel a savat, hogy a sót fölöslegben vett tömény kénsavval megsavanyítjuk, majd az elegyet etiléterrel extraháljuk. 4,9 g, gyakorlatilag teljesen tiszta 3-keto-glutársavat kapunk; ez az érték az átalakult acetonra vonatkoztatva 67%-os hozamnak felel meg. Ha a 3-keto-glutársavból citromsavat kívánunk előállítani, a kapott nyers 3-keto-glutársav-nátriumsót 14 g vízben oldjuk, az oldatot 0—5 C°-ra hűtjük, majd 1,62 g hidrogéncianidot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 9,7 g 94%-os kénsavoldatot (az elméletileg szükséges mennyiséghez viszonyítva 10%-os fölösleg) adunk hozzá, és körülbelül 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor a még jelenlevő ásványi savat kalciumkarbonáttal semlegesítjük, a reakcióelegyet vákuumban 80 C°-on szárazra 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3