167791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-delta-CEF-3EM- 4-karbonsav-származékok előállítására

3 167791 4 ciklohexil-karbodümidet adunk. Az acilezést enzimes úton is végrehajthatjuk. Az acilezést —20 C° és körülbelül 100 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen azonban 0—25 C°-on végezzük. Oldószerként a reagenseket megfelelően oldó, és a reakció szempontjából közömbös anyagokat, például szénhidrogénéket, így benzolt vagy toluolt, tercier aminokat, így trialkilaminokat és heterociklusos aminokat (például trimetilamint és piridint), továbbá metilénkloridot, kloroformot, etilacetátot és dietilétert használhatunk. A reakció körülbelül 5 perctől 3 óráig terjedő időt veszi igénybe, azonban rendszerint 0,5—1 óra alatt véget ér. Az acilezési reakcióban előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1' észterképző védőcsoportot jelent. Védőcsoportként a penam- és cefem-kémiából ismert bármilyen észterképző védőcsoportot felhasználhatunk. A legcélszerűbb védőcsoportok a következők: metil-, terc-butil-, fenacil-, p-bróm-fenacil-, 2,2,2-triklór-etil-, p-metoxi-benzil-, p-nitrobenzil-, benzil-, benzhidril-, metoximetil- és p-metoxi-fenoxi-metil-csoport. Amennyiben R1

' helyén észterképző védőcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, az (I) általános képletű vegyületeket ugyancsak észter formájában kapjuk. A karboxil-csoportot ismert módon, például lúgos vagy savas hidrolízissel, hidrogenolízissel, Lewis-savak felhasználásával, nukleofil reagensek felhasználásával, oxidációs módszerekkel vagy fotolízissel szabadíthatjuk fel észtereiből. Gyakorlati szempontból különösen jelentősek azok a műveletek, amelyek során a benzhidril-, terc-butil-, p-bróm-fenacil-, p-metoxi-benzil-, p-metoxi-fenoxi-metil-, illetve metoximetil-csoportot savval, például trifluorecetsavval, illetve a 2,2,2-triklór-etil- és a fenacil-csoportot cink-ecetsav rendszerrel hasítjuk le. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek 3-as helyzetéhez kapcsolódó rövidszénláncú alkanoiloximetil-csoportot (például acetoximetil-csoportot) karbamoiloximetil-csoporttá alakíthatjuk. Ebben az esetben úgy járunk el, hogy a megfelelő 3-(rövidszénláncú)-alkanoiloximetil-vegyületek alkanoil-csoportját lehasítjuk (a 3-acetoximetil-csoportból például citrus-acetilészterázzal hasíthatjuk le az acetil-csoportot), majd a kapott 3-hidroximetil-vegyületeket triklóracetil-izocianáttal vagy klórszulfonil-izocianáttal reagáltatjuk, és a kapott terméket hidrolízisnek vetjük alá. Amennyiben reagensként olyan R—Y'—COOH általános képletű karbonsavakat vagy ezek reakcióképes származékait használjuk fel, ahol Y' azido-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilén-csoportot jelent, a kapott termékeket ismert redukciós módszerekkel, például katalitikus hidrogénezéssel alakítjuk át a megfelelő amino-szubsztituált származékokká. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek új anyagok. E vegyületek előállítását a példákban részletesen ismertetjük. A találmány szerint előállított (I) általános képletű új vegyületeket önmagukban vagy más gyógyhatású anyagokkal együtt gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket például kapszulás vagy tablettás készítményekké, továbbá porokká, oldatokká, szuszpenziókká vagy elixírekké alakíthatjuk. Ezeket a készítményeket orálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan adhatjuk be. A vegyületeket előnyösen a gyomor- és bélrendszerben felszívódó készítményekké alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó dózisegységek például orálisan beadható tabletták vagy kap-5 szulák lehetnek. Ezek a készítmények szokásos segédanyagokat, például kötőanyagokat, így szirupot, akáciagumit, zselatint, szorbitot, tragakantát vagy polivinilpirrolidont, töltőanyagokat, így laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalciumfoszfátot, szorbitot vagy glicint, 10 kenőanyagokat, például magnéziumsztearátot, talkumot, polietilénglikolt vagy szilíciumdioxidot, szétesést elősegítő anyagokat, így burgonyakeményítőt, továbbá nedvesítőszereket, így nátrium-laurilszulfátot tartalmazhatnak. A tablettákat ismert módon bevonhatjuk. 15 Az orálisan beadható folyékony készítmények például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok, eüxírek vagy hasonlók lehetnek. Orális adagolásra száraz készítményeket is forgalomba hozhatunk, amelyek beadás előtt vízzel vagy más megfelelő hordozó-20 anyaggal elegyítünk. A folyékony készítmények szokásos adalékanyagokat, például szuszpendálószereket, így szorbit-szirupot, metilcellulózt, glükóz- vagy cukor-szirupot, zselatint, hidroxietilcellulózt, karboximetilcellulózt, alumíniumsztearát-gélt vagy hidrogénezett 25 ehető zsírokat, emulgeálószereket, így lecitint, szorbit-monooleátot vagy akáciagumit, nem-vizes hordozóanyagokat, így ehető olajokat, például mandulaolajat, frakcionált kókusz-olajat, olajos észtereket, propilénglikolt vagy etanolt, továbbá konzerválószereket, így 30 metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat tartalmazhatnak. A kúpok szokásos kúpalapanyagokat, például kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmazhatnak. Az injekciós készítményeket dózisegységek formájá-35 ban (ampullás kiszerelésben), vagy több dózist tartalmazó, konzerválószerrel tartósított készítmények formájában hozhatjuk forgalomba. Az injekciós készítmények olajos vagy vizes szuszpenziók, oldatok vagy emulziók lehetnek, és segédanyagokat, például szuszpendáló-40 szereket, stabilizálószereket és/vagy diszpergálószereket tartalmazhatnak. Az injekciós készítményeket poralakban is forgalomba hozhatjuk, amelyeket beadás előtt megfelelő hordozóanyaggal, például steril, pirogén anyagot nem tartalmazó vízzel elegyítünk. 45 A hatóanyagokat továbbá az orr és torok nyálkahártyáin, vagy a tüdőszöveteken át felszívódó készítményekké alakíthatjuk. Ezek a készítmények rendszerint poralakú vagy folyékony permetek vagy belégzőszerek, 50 szopogatós tabletták, torokecsetelő szerek és hasonlók lehetnek. A szem vagy fül kezelésére folyékony vagy félig szilárd kapszulás készítményeket vagy cseppeket állíthatunk elő. Helyi kezelés céljára a hatóanyagokat hidrofób vagy hidrofil alapanyagokkal készített kenő-55 csök, krémek, balzsamok, ecsetelőszerek vagy hintőporok formájában hozhatjuk forgalomba. A felsorolt gyógyászati készítmények a hordozóanyagon kívül segédanyagokat, például stabilizálószereket, kötőanyagokat, antioxidánsokat, konzerválószere-60 ket, síkosítóanyagokat, szuszpendálószereket, viszkozitást szabályozó anyagokat, ízesítőanyagokat és hasonlókat is tartalmazhatnak. Az antibiotikus hatásspektrum szélesítése érdekében a készítményekhez egyéb gyógyhatású anyagokat is adhatunk. 65 Állatgyógyászati célra nyújtott hatású vagy gyorsan 2