167756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 35, 5R, 6R-2,2-dimetil-6-fenilacetamido-penam-3- karbonsav- 1(S)-OXID acetonos szolvátjának előállítására
167756 9 10 verjük, és ha ekkor a keményítő-káliumjodid indikátorpapír nem jelez oxidálószer-fölösleget, az elegyhez további mennyiségű perecetsav-oldatot adunk. Ezt a műveletet mindaddig folytatjuk, amíg a perecetsav-fölösleg állandósul. Az oldatot ezután 200 ml 30%-os kénsavoldattal pH 2 értékre savanyítjuk, és így kicsapjuk a penicillin G-szulfoxid-savat. A szuszpenziót szűrjük, a szűrőlepényt 300 ml vízzel mossuk, és 20 órán át vákuumban 40 C°-on szárítjuk. 149 g szilárd anyagot kapunk; (a)g' = +244°. 80 g így kapott szárított 110 ml acetonban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 2 órán át 0 C°-on keverjük. Ezután a szilárd anyagot kiszűrjük, 80 ml acetonnal mossuk, és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 81,8 g 92,6%-os tisztasági fokú terméket kapunk; (a)D= +228°. Hatásosság foka (butilacetátos oldat: szilárd anyag): 92,6%. b) 1 liter részlegesen tisztított butilacetátos fermentléextraktumot, amely 79,3 g penicillin G-t tartalmaz, 300 ml vizes nátriumkarbonát-oldattal extrahálunk. A vizes oldatot az a) pontban leírt módon ecetsavas perecetsav-oldattal kezeljük. Ezután a vizes oldatot 120 ml 15%-os kénsavoldattal pH 1,5 értékre savanyítjuk. A kivált szulfoxid-savat 5 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten leszűrjük, és 200 ml hideg vízzel mossuk. A szilárd anyagot 16 órán át vákuumban 40 C°-on szárítjuk. 83,4 g terméket kapunk. A terméket az a) pontban leírt módon acetonos szolváttá alakítjuk. Az acetonos szuszpenziót szűrés előtt néhány csepp tömény kénsavoldattal pH 1,5 értékre savanyítjuk. 89 g acetonos szóivá tot kapunk; («)D = +243°, tisztasági fok: 99%. Hatásosság (butilacetátos oldat: szilárd anyag): 94,6%. 10. példa Penicillin G—l(S)-oxid acetonos szolvátja A fenti termék előállítása során a penicillin G—1(S)-oxid metanolos szolvátját acetonban szuszpendáljuk. 50 g 36,7%-os nedvességtartalmú, az 1. példában leírt módon előállított penicillin G-szulfoxidot 50 ml metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 2 órán át 0 C°-on keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, 50 ml hideg metanollal mossuk, majd 16 órán át vákuumban 35 C°-on szárítjuk. 331 g (92,7%) penicillin GT 1(S)-oxid metanolos szolvátot kapunk; op.: 150 C°, (a)o = +260° (c =1,00, 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban(; vmax (Nujol): 3366 (OH és NH), 1797 ((3-laktám), 1722 (COOH), 1685 és 1515 (CONH), 990 cm"1 (S =0). x(DMSO—d 6 ): 2,16 (dublett, J 9 Hz, CONH), 2,76 (szingulett, fenil-protonok), 4,23 (kettős dublett, J 4,5 és 9 Hz, C—6H), 4,64 (dublett, J 4,5 Hz, C—5H), 5,67 (szingulett, C—3H), 6,41 (szingulett, CH2 CO), 6,82 (szingulett, CH 3 0), 8,43, 8,81 (két szingulett, C—2Me2 ). Elemzés C17 H 22 N 2 0 6 S képlet alapján: -Számított: C: 53,4% H: 5,8% N:7,3% S:8,4% Talált: C: 53,3% H: 5,8% N:7,5% S:8,3% 10 g penicillin G—l(S)-oxid metanolos szolvátot 100 ml acetonban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 2 órán át — 10 C°-on keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük,25ml hideg acetonnal mossuk, majd 16 órán át vákuumban 5 35 C°-on szárítjuk. 10 g (93,7%) penicillin G—l(S)-oxid acetonos szolvátot kapunk; op.: 155 C°, (a)g" = +245° (c =1,00, 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban). A termék infravörös spektruma azonos az 1. példában közölttel. Szabadalmi igénypontok 15 1. Eljárás az (I) képletű 3S,5R,6R-2,2-dimetil-6--fenilacetamido-penam-3-karbonsav-l-(S)-oxid acetonos szolvátjának előállítására, azzal jellemezve, hogy a) a 3S,5R,6R-2,2-dimetil-6-fenilacetamido-penam-3-20 -karbonsav-l(S)-oxidnak vagy sójának oldatát vagy szuszpenzióját aceton jelenlétében savval kezeljük, vagy b) a 3S,5R,6R-2,2-dimetil-6-fenilacetamido-penam-3--karbonsav-l(S)-oxidot vagy sóját vagy az acetonos szol-25 váttól eltérő egyéb szolvátját acetonnal kezeljük, vagy c) valamely 3S,5R,6R-2,2-dimetil-6-fenilacetamido-penam-3-karbonsav-l(S)-oxidot tartalmazó reakcióelegyet acetonnal kezelünk. 30 2. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kicsapás során a 3S,5R,6R-2,2-dimetil-6-fenilacetamido-penam-3--karbonsav-l(S)-oxid sójának oldatához vagy szuszpen-35 ziójához aceton jelenlétében savat adunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként vizet használunk. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kicsapást 0 C°-on 40 vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. 5. A 2—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az elegyet 3-nál kisebb pH-értékre savanyítjuk. 6. A 2—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 45 foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 3S,5R,6R-2,2-dimetil-6-fenilacetamido-penam-3-karbonsav-l(S)-oxid alkálifémsójából, tri-rövidszénláncú alkil-ammóniumsójából, piperidiniumsójából, N-rövidszénláncú alkil-piperidiniumsójából vagy benzilammóniumsójá-50 ból indulunk ki. 7. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3S,5R,6R-2,2-dimetil-6-fenilacetamido-penam-3-karbonsav-l(S)-oxid-hidrátot alkalmazunk. 55 8. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a 3S,5R,6R-2,2-dimetiI-6-fenilacetamido-penam-3-karbonsav-l(S)-oxid metanolos vagy metilénkloridos szolvátját alkalmazzuk. 60 9. Az 1. igénypont b) változata vagy a 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagot acetonban szuszpendáljuk. 10. Az 1. igénypont b) változata vagy a 7—9. igény-65 pontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, 5
