167756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 35, 5R, 6R-2,2-dimetil-6-fenilacetamido-penam-3- karbonsav- 1(S)-OXID acetonos szolvátjának előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. I. 17. Nagy-britanniai elsőbbsége: 1972. I. 20. (2794/72) Közzététel napja: 1975. VII. 28. Megjelent: 1977.1. 31. (GA—1129) 167756 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/22 Feltalálók: Wilson McKenzie Edward kutató vegyész, Bowness on Windermere, Westmorland, Taylor Bartley Alfred kutató vegyész, Jordans, Beaconsfield, Buckinghamshire, Nagy-Britannia Tulajdonos: Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex, Nagy-Britannia Eljárás a 3S, 5R, 6R-2,2-dimetil-6-fenilacetamido-penam-3-karbonsav í-(5)-oxid acetonos szolvátjának előállítására í A találmány tárgya eljárás a penicillin G (azaz 3S,5R,6R-2,2-dimetil-6-fenilacetamido-penarn-3-karbonsav) egy új származékának előállítására. A találmány szerinti eljárással az (I) képletű penicillin G—l(S)-oxid acetonnal képzett szolvátját állítjuk elő. Ez a termék 5 új vegyület. Ismeretes, hogy a penicillin G értékes antibiotikus hatással rendelkezik, és számos egyéb penicillin- és cefalosporin-származék előállításában kiindulási anyagként alkalmazható. Tekintettel azonban arra, hogy a 10 penicillin G szabad sav formájában — elsősorban vizes közegekben — bomlékony, e vegyületet csak különleges módszerekkel lehet megfelelő hozammal elkülöníteni a fermentlevekből. így például az extrakciós lépést nagy sebességgel kell végrehajtani, és a megfelelő 15 tisztasági fokú, viszonylag stabil penicillin G származékok (például sók) elkülönítéséhez szelektív és bonyolult tisztítási műveleteket kell alkalmazni. A penicillin G hozamát tehát nagymértékben csökkenti az üzemzavarok és a késedelmes feldolgozás 20 következtében beálló bomlás, valamint az a körülmény, hogy a penicillin G-t szelektíven és megfelelő hatásfokkal csak sója — például káliummal vagy N-etil-piperidinnel képezett sója — formájában lehet elkülöníteni. A sóképzésre azonban elengedhetetlenül szűk- 25 ség van, mert a nyers penicillin G-ből csak ezzel az eljárással távolíthatók el a szennyezőanyagok, így a bomlástermékek és a fermentáció során képződött egyéb savak. Ismeretes, hogy a penicillánsav kénatomjának oxi- 30 dálásával fokozhatjuk a szabad sav stabilitását. Ennek megfelelően a penicillin-váz elkülönítése nagymértékben leegyszerűsödne, ha az oxidációt és az l(S)-oxid elkülönítését egyszerű és gazdaságos módszerrel tudnánk megoldani. A stabil penicillin G—l(S)-oxidból egyszerűbb eljárással állíthatók elő a kéntartalmú gyűrűben eggyel több szénatomot tartalmazó cefalosporin-vegyületek, valamint azok a penicillin-származékok, amelyek a penicillin G-ből közvetlenül egyáltalán nem, vagy csak bonyolult módszerekkel szintetizálhatok. Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a penicillin G-ből kiinduló szintézisek nagymértékben egyszerűsíthetők lennének úgy, hogy a kiindulási anyagot már az eljárás első lépésében l(S)-oxiddá alakítjuk, a szintézis további lépéseiben az l(S)-oxid-vegyületet használjuk fel, majd a szintézis későbbi fázisában kívánt esetben a megfelelő l(S)-oxidvegyületet szulfid-vegyületté redukáljuk. Ilyen eljárást ismertet többek között a 3 275 626 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A penicillin G oxidációját az említett szabadalmi leíráson kívül még a J. Org. Chem. 30, 4388—4389 (1965) szakcikk, valamint a 3 197 466 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. E módszerek szerint az oxidációt metaperjódsavval, perecetsavval, egyéb szerves persavakkal, hidrogénperoxiddal, illetve jodozobenzollal végzik. Kísérleteink során azt tapasztaltuk azonban, hogy a penicillin G—l(S)-oxid a penicillin G oxidációjával kapott reakcióelegyből csak nagy nehézségek árán különíthető el tiszta állapotban, elsősorban akkor, ha 167756 1
