167754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8,10 ............... bicikilo (4,2,2)dekán-származékok előállítására
3 167754 4 nerí stb.) ellen antimikróbás szerként alkalmazható és ezenkívül mikroorganizmusok ellen hatékony gyógyszerek előállításánál közbenső termékként is használható. Az (V) képletű 8,10-diaza-6-hidroxi-5-metil-l-(2'-metil-r,2',3'-trihidroxi-propil)-2-oxa-biciklo[4,2,2]dekán-7,9-diont a gyógyászatban a hatóanyagot és gyógyászatilag alkalmas, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények szilárdak, félszilárdak vagy folyékonyak lehetnek és orálisan, külsődlegesen vagy parenterálisan adagolhatok. A hatóanyagot pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp, oldat, emulzió vagy vizes szuszpenzió alakjában formulázhatjuk. Hordozóanyagként pl. glükózt, laktózt, akácgumit, zselatint, mannitot, keményítőcsirízt, magnéziumszilikátot, talkumot, búzakeményítőt, keratint, kolloid szilíciumdioxidot, burgonyakeményítőt, karbamidot vagy e célra használatos más anyagokat alkalmazhatunk. A szilárd, félszilárd vagy folyékony készítmények továbbá adalékanyagokat, stabilizáló-, sűrítő-, színező- vagy illatosítóanyagokat tartalmazhatnak. A készítmények továbbá a hatóanyag aktivitásának megőrzése céljából tartósítószereket vagy bakteriosztatikus anyagokat is tartalmazhatnak. Az (V) képletű vegyületet a kívánt gyógyászati hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségben keverjük a készítményhez. A hatóanyag dózisa az adott eset körülményeitől, a beteg korától és állapotától függ és tág határokon belül változhat; a napi dózis az antibiotikummal gyógyítható betegségek esetében általában előnyösen kb. 0,5—5 g, különösen előnyösen 1—2 g. Az (V) képletű vegyület az (I) általános képletű vegyületcsoport tagja, melynek egyéb tagjai az (V) képletű vegyület előállításához kapcsolódó módszerekkel állíthatók elő. Az (I) általános képletben Rj és R2 együtt metilén-csoportot képeznek; vagy R x jelentése hidrogénatom és R2 jelentése metil-csoport; R3 jelentése forrni!-, hidroximetil-, —CH(OH)—C(OH)—CH3 vagy —CH(OH)OR 4 cso-I CH2OH port, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R3 jelentése — CH(OH)—C(OH)—CH 3 képletű cso-I CH2OH port, úgy Rx hidrogénatomot és R 2 metil-csoportot jelent. A leírásban használt „alkil -csoport" kifejezésen 1—6 szénatomos csoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier butil-, pentil-, hexil-, ciklohexil-csoport stb.). Az (I) általános képletű vegyületek az alábbi négy csoportra oszthatók: A) Dihidro-biciklomicin az (V) képletű 8,10-diaza-6-hidroxi-5-metil-l-(2'-metil-l',2',3'-trihidroxi-propil)-2-oxa-biciklo[4,2,2]dekán-7,9--dion. B) 8,10-diaza-l-formil-6-hidroxi-5-metilén-2-oxa-biciklo-[4,2,2]dekán-7,9-dion [a (VI) képletű vegyület]. C) A 8,10-diaza-l-formil-6-hidroxi-5-metilén-2-oxa-biciklo[4,2,2]dekán-7,9-dion fél-acetáljai és hidrátja. A (III) általános képletű vegyületekben R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport. D) 8,10-diaza-l-hidroximetil-6-hidroxi-5-metil-2-oxa-biciklo[4,2,2]dekán-7,9-dion. Ez a vegyület a (VII) képletnek felel meg. 5 8,10-diaza-l-formil-6-hidroxi-5-metilén-2-oxa-biciklo[4,2,2]dekán-7,9-dion előállítása A (VI) képletű vegyület a (VIII) képletű biciklomicin 10 vagy mono-acil-származékai [összefoglalva (II) általános képletű vegyületek] oxidációjával állítható elő. Az eljárást a B-reakciósémán tüntetjük fel. A képletekben R jelentése hidrogénatom vagy acil-csoport. Az acil-csoport előnyösen 2—20 szénatomos alkanoil-15 csoport (pl. acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, 2-etil-butiril-, kaproil-, heptanoil-, oktanoil-, dekanoil-, palmitoil- vagy sztearoil-csoport), 2—20 szénatomos alkenoil-csoport (pl. akriloil-, metakriloil-, krotonoil-, oleoil-, linoleoil- vagy 20 linolenoil-csoport), aroil-csoport (pl. benzoil-, toluoil-, xiloil- vagy naftoil-csoport), aralkanoil-csoport (pl. fenilacetil- vagy fenilpropionil-csoport), aralkenoilcsoport (pl. cinnamoil-csoport), heterociklikus karbonsav gyöke (pl. nikotionil-, izonikotinoil-, 2-furoil-, 2-tienoil-, 25 benzofuroil- vagy benzotienoil-csoport), a fenti heterociklikus gyökökkel vagy benzollal kondenzált heterociklikus gyökökkel helyettesített alifás acil- (pl. alkanoilvagy alkenoil)-csoport [pl. 1H- (vagy 2H)-tetrazolil -acetil-, tienil-acetil-, furil-acetil-, 3-benzotiazolil-acetil-, 30 2-oxo-3-benzotiazolil-acetil- vagy 5-klór-2-oxo-3-benzotiazolil-acetil-csoport] lehet. A kiindulási anyagként felhasznált biciklomicinmonoacil-észterek és előállításuk a 2 150 593 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban kerültek ismertetésre 35 (WS—4545 anyag monoacil-észterei). Az oxidáció a szokásos módszerekkel végezhető el. A (VIII) képletű biciklomicint vagy monoacil-származékát oxidálószerrel kezelik. Oxidálószerként pl. perjódsav vagy sói (pl. nátrium-, káliumsó stb.), ólomtetra-40 acetát stb. alkalmazhatók. Az oldószert a felhasznált oxidálószertől függően választják meg. így pl. perjódsav vagy sója esetében iners oldószerként pl. víz, metanol, etanol stb. alkalmazható. Amennyiben ólomtetraacetátot alkalmaz-45 nak, a reakciót előnyösen vízmentes körülmények között iners oldószerben (pl. ecetsav, benzol, tetrahidrofurán vagy a reagenssel szemben iners más szerves oldószerek) hajtják végre. A reakció-hőmérséklet tág határokon belül változhat 50 és általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végezhető el a reakció. A kívánt (VI) képletű vegyület a szokásos módon izolálható és tisztítható. Az előzőek szerint előállított (VI) képletű 8,10-55 -diaza-l-formil-6-hidroxi-5-metilén-2-oxa-biciklo[4,2,2]dekán-7,9-dion mikroorganizmusok ellen hatásos vegyületek előállításánál közbenső termékként alkalmazható. 8,10-diaza-l-formil-6-hidroxi-5-metilén-2-oxa-biciklo-60 [4,2,2]dekán-7,9-dion fél-acetáljainak és hidrátjának előállítása A (III) általános képletű félacetálok oly módon állíthatók elő, hogy a (VI) képletű 8,10-diaza-l-formiI-6-65 -hidroxi-5-metilén-2-oxa-biciklo[4,2,2]dekán-7,9-diont 2
