167738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4alfa-aril-transz-dekahidro-izokinolinok előállítására
13 167738 14 adunk hozzá. A kivált szervetlen sókat kiszűrjük és éterrel alaposan mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, vízmentes káliumkarbonát fölött szárítjuk, betöményítjük, és az olajos maradékot desztilláljuk. N-ciklohexilmetil-4a-fenil-transz-dekahidro-izokinolint kapunk; fp.: 110 C°/0,004 Hgmm. Elemzés a C22H33N képlet alapján: számított: C: 84,83%, H: 10,68%, N: 4,50%, talált: C: 84,85%, H: 10,03%, N: 4,74%. 7. példa N-Fenetil-4a-(m-metoxi-fenil)-transz-dekahidro-izokinolin A) lépés: N-Fenetil-4a-(m-metoxi-fenil)-l,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidro-izokinolin 386 mg 55%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió és 15 ml dimetilformamid elegyébe 70 C°-on 2,2 g (8,12 mmól) 4a-(rn-metoxi-fenil)-l,3-diketo-l,2,3,4,4a-5,6,7-oktahidro-izokinolin 15 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át 70 C°-on tartjuk, majd 0 C°-ra hűtjük és 1,65 g fenetilbromid 15 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 65 órán át 25 C°on keverjük, majd vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Etanolós eldörzsölés után 2,32 g N-fenetil-4a-(m-metoxi-fenil)-l,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidro-izokinolint kapunk; op.: 134—135 C°. Elemzés a C24 H a5 N03 képlet alapján: számított: C: 76,76%, H: 6,71%, N: 3,73%, talált: C: 75,94%, H: 6,60%, N: 3,73%, C: 75,97%, H: 6,53%, N: 3,72%. B) lépés: N-Fenetil-4a-(rn-metoxi-fenii)-l,3-diketo--transz-dekahidro-izokinolin 2,3 g, az A) lépésben kapott termék, 100 ml jégecet és 600 mg 5%-os palládium/csontszén katalizátor elegyét 18 órán át 2,8 atmoszféra hidrogénnyomáson rázzuk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 119—122 C°-on olvadó kristályos, szilárd N-fenetil-4a-(m-metoxi-fenil)-l,3-diketo-transz-dekahidro-izokinolint kapunk. C) lépés: N^Eenetil-4a^(m-metoxi-fenil)-transz--dekahidro-izokinolin A B) lépésben kapott terméket 100 ml vízmentes dietilénglikol-dimetiléterben oldjuk, az oldathoz 2,64 g lítium-alumínium-hidridet adunk, és az elegyet 48 órán át 110—120 C°-on tartjuk. Az elegyet 0 C°-ra hűtjük, és egymás után 3,0 ml vizet, 3,0 ml 15%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot és 9,0 ml vizet adunk hozzá. A szervetlen sókat kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az oldatot káliumkarbonát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot desztilláljuk. 1,6 g N-fenetil-4a-(m-metoxi-fenil)4ransz-dekahidro-izokinolint kapunk; fp.: 180G°/0,004Hgmm. NMR spektrum sávjai (CDC13, tetrametilszilán belső standardra vonatkoztatva): 40—180 cps (metilén-sávkontúr), 227 cps (szingulett, OCH3), 431 cps (komplex multiple« centruma, aromás protonok). Elemzés a C2 4H 31 NO képlet alapján: számított: C: 82,47%, H: 8,94%, N: 4,00%, talált: C: 81,92%, H: 8,99%, N: 3,75%. 8. példa N-FenetiI-4a-(m-hidroxi-fenil)-transz-dekahidro-izokinolin 0,7 ml bórtribromid (7,2 mmól) 15 ml metilénkloriddal készített oldatához 0 C°-on, 20 perc alatt hozzáadjuk 1,25 g (3,58 mmól), a 7. példa C) lépésében kapott termék 30 ml metilénkloriddal készített oldatát. Az elegyet 2 órán át 0 C°-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a 4. példában leírt módon dolgozzuk fel. A desztillálás során 220 C°/0,003 Hgmm forráspontú olajat kapunk, amelyet éterrel eldörzsölünk. Kristályos, szilárd N-fenetil-4a-(m-hidroxi-fenil)-transz-dekahidro-izokinolint kapunk; op.: 184—190 C°. A termék NMR-spektrumában a 7. példa C) lépésében előállított vegyületre jellemző szingulett (227 cps, —OCH3) nem jelenik meg, azaz a metiléter-rész metilcsoportja lehasadt. Amint már korábban közöltük, a (VIII) általános képletű 4a-aril-transz-dekahidro-izokinolin-származékok fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. E vegyületek melegvérűeknek szokásos módon, például parenterálisan (szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraperitoneális úton) és/vagy orálisan adhatók be. A vegyületek fájdalomcsillapító hatását a 9. és 10. példákban ismertetésre kerülő kísérletekkel vizsgáltuk. Kísérleti állatként nőstény fehér egereket, vizsgálandó vegyületként N-metil-4a-fenil-transz-dekahidro-izokinolint (1. példa E) lépés; 2. példa H) lépés), N-metil-4a-(m-metoxi-fenil)-transz-dekahidro-izokinolint (3. példa E) lépés), illetve N-metil-4a-(m-hidroxi-fenil)-transz-dekahidro-izokinolint (4. példa) használtunk fel. 9. példa A kísérletet a Siegmund és munkatársai [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957)] által módosított standard módszerrel végeztük. A kísérletekben 5—20 állatot használtunk fel, illetve 5—20 állatból áUó kontroli-csoportot alkalmaztunk. Az egereket 17—21 órára kikötöttük, majd orálisan beadtuk a vizsgálandó vegyület 1%-os Methocel-lel készített szuszpenzióját. Az állatoknak a hatóanyag beadása után 23 vagy 30 perccel intraperitoneális injekció formájában 0,25 ml 0,01%-os vizes fenil-p-benzokinon-oldatot (fenilkinon) adtunk. A vizsgálandó vegyület beadásától számított 30., illetve 37. perc elteltével az állatokat 10 percig megfigyelés alatt tartottuk, és a fenilkinon által okozott fájdalomra jellemző viselkedési formákat (görcs, vonaglás) feljegyeztük. Az ED50 értéket Weil módszerével [Biometrics 8, 249 (1952)] számítottuk ki, és a következő eredményeket kaptuk: Vegyület EDgo mg/kg 1. példa E) lépés 10 3. példa E) lépés 3 4. példa 2,3 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
