167726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7-amino-3-CEFEM-3-OL-4-karbonsav-származékok előállítására
17 167726 18 -csoport, valamint egy szerves szilikoxi- vagy sztanniloxi-, például tri-(rövidszénláncú)-alkilszililoxi-, például trimetilszililoxicsoport. Egy -C( = O)—R2 A képletű védett karboxilcsoportot a reakció során is képezhetünk. Egy II általános képletű kiindulási anyagban az Rx- csoport előnyösen Ac acilcsoportot jelent, ahol az adott esetben jelenlevő szabad funkciós csoportok, például amino-, hidroxil-, karboxil-, vagy foszfonocsoportok az önmagukban ismert módon, az aminocsoportok például a fentiekben említett acil-, tritil-, szilil- vagy sztannil-, valamint szubsztituált tiovagy szulfonilcsoportokkal, a hidroxil-, karboxil- vagy foszfonocsoportok pedig például éterezéssel vagy észterezéssel, beleértve a szililezést és sztannilálást is, védettek lehetnek, és Rj6 hidrogénatomot jelent. A 2-cefem-vegyületeknek a megfelelő 3-cefem-vegyületekké történő izomerizálását önmagában ismert módszerekkel végezhetjük. így egy II általános képletű 2-cefem-vegyületet úgy izomerizálhatunk, hogy azt egy enyhén bázikus szerrel kezeljük, és a 2- és a 3-cefem-vegyületek adott esetben keletkezett egyensúlyi elegyéből a kívánt I általános képletű 3-cefem-vegyületet izoláljuk. Alkalmas izomerizálószerek például a szerves nitrogénbázisok, például a tercier aromás jellemű heterociklusos bázisok, és elsősorban a tercier alifás, azacikloalifás vagy aralifás bázisok, például az N,N,N-tri-(rövidszénláncú)-alkilaminok, például N,N,N-trimetilamin, N,N-dimetil-N-etilamin, N,N,N-trietilamin vagy N,N-diizopropil-N-etilamin, N-(rövidszériláncú)-azacikloalkánok, például N-metil-piperidin, vagy N-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-N,N-(rövidszénláncú)-alkilaminok, például N-benzil-N,N-dimetilamin, valamint ezek elegyei, például egy piridin-típusú bázis, például piridin, és egy N,N,N-tri-(rövidszénláncú)-alkilamin, például piridin vagy trietilamin elegye. Alkalmazhatók ezenkívül bázisok főleg középerős és erős bázisok szerves vagy szervetlen, gyenge savakkal alkotott sói, például rövidszénláncú alkánkarbonsavak alkálifém- vagy ammóniumsói, például nátriumacetát, trietilammóniumacetát, vagy N-metil-piperidinacetát, valamint más, a fentiekben megadott bázisokhoz hasonló szerek, vagy ezek elegyei. A fenti, bázikus szerekkel végzett izomerizációt például egy olyan karbonsavszármazék jelenlétében végezhetjük el, mely önmagában vegyes anhidrid képzésére alkalmas, például egy karbonsavanhidrid vagy -halogenid jelenlétében, például piridinnel ecetsavanhidrid jelenlétében. Előnyösen vízmentes közegben dolgozunk, oldószer jelenlétében vagy anélkül, például egy adott esetben halogénezett, például klórozott alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén, vagy egy oldószerelegy jelenlétében, mikoris a reagensként használt, a reakciókörülmények között folyékony halmazállapotú bázis maga is lehet oldószer. A reakciót, ha szükséges, hűtés vagy melegítés közben végezzük, előnyösen —30 és + 100 C° közötti hőmérséklettartományban, inert gáz, például nitrogénatmoszférában, és/vagy zárt edényben. Az így nyert I általános képletű 3-cefem-vegyületek önmagában ismert módon, például adszorpcióval és/ vagy kristályosítással az adott esetben ugyancsak jelenlevő II általános képletű 2-cefem-vegyületektől elválaszthatók. A II általános képletű cefem-vegyületek izomerizálását úgy is végezhetjük, hogy azokat 1-oxidjaikká oxidáljuk, a 3-cefem-vegyületek 1-oxidjainak keletkezett izomerelegyét elválasztjuk és az így keletkezett 1-oxidokat a megfelelő I általános képletű 3-cefem-vegyületekké redukáljuk. 5 Ilyen szempontból megfelelő oxidálószerek a szervetlen persavak, melyeknek redoxpotenciálja legalább +1,5 Volt és melyek nem-fémes elemekből állnak, a szerves persavak vagy hidrogénperoxid és savak, főleg szerves karbonsavak — melyek disszociációs állandója 10 legalább 10-5 — keverékei. Megfelelő szervetlen persav például a perjód- vagy perkénsav. Szerves persavak a megfelelő perkarbon- vagy perszulfonsavak, melyek önmagukban is adagolhatok, vagy legalább egyenértéknyi mennyiségű hidrogénperoxid és egy karbonsav al-15 kalmazásával in situ állíthatók elő. Célszerű ezért a karbonsavat nagy feleslegben alkalmazni, ha például ecetsavat alkalmazunk oldószerként. Megfelelő persav például a perhangyasav, perecetsav, pertrifluorecetsav, permaleinsav, perbenzftesav, 3-klórperbenzoesav, mono-20 perftálsav egy p-toluolperszulfonsav. Az oxidációt hidrogénperoxid és katalitikus mennyiségű, legalább 10~5 disszociációs konstanssal rendelkező sav felhasználásával is lehet végezni, mikoris a savat alacsony koncentrációban, például 1—2% vagy ennél ala-25 csonyabb koncentrációban használjuk, adhatunk azonban több savat is a reakcióelegyhez. Az elegy oxidálóképessége elsősorban a sav erősségétől függ. Megfelelőek például a hidrogénperoxid és ecetsav, perklórsav vagy trifluorecetsav elegye. 30 A fenti oxidációt megfelelő katalizátorok jelenlétében végezhetjük. így például a perkarbonsavakkal végzett oxidációt legalább 10-5 disszociációs állandóval rendelkező sav jelenlétében katalizálhatjuk, ahol a sav hatékonysága annak erősségétől függ. Katalizátorként 35 alkalmas sav például az ecetsav, perklórsav és a trifluorecetsav. Általában az oxidálószert legalább egyenértéknyi mennyiségben, előnyösen 10—20%-os feleslegben használjuk. Az oxidációt enyhe körülmények között, például —50 és +100 C°, előnyösen —10 és +40 C° 40 közötti hőmérsékleten végezzük. A 2-cefem-vegyületeknek a megfelelő 3-cefem-l-oxidokká történő oxidálását ózonnal, valamint szerves hipohalogenitvegyületekkel, például rövidszénlán-45 cú alkil-hipokloritokkal, például terc-butilhipoklorittal történő kezeléssel is végezhetjük, mikoris inert oldószerek, például adott esetben halogénezett szénhidrogének, például metilénklorid jelenlétében és —10 és + 30 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. Végezhet-50 jük az oxidációt ezenkívül perjodátvegyületekkel, például alkálifémperjodátokkal, például káliumperjodáttal is, mikoris előnyösen vizes, 6 körüli pH-jú és —10 és + 30 C° közötti hőmérsékletű reakcióközeget használunk, ezenkívül jódbenzoldikloriddal, vizes közegben, 55 előnyösen egy szerves bázis, például piridin jelenlétében, hűtés közben, —20 és 0 C° közötti hőmérsékleten, vagy bármely más olyan oxidálószerrel, mely tiocsoportnak szulfoxidcsoporttá történő átalakítására alkalmas. Az így keletkezett 3-cefem-l-oxid-származékokban, 60 főleg az olyan I általános képletű vegyületekben, melyekben R1, R^ és R 2 a fentiekben előnyösként megadott jelentésű, az R1 , R x b és/vagy R 2 csoportokat a megadott definíció keretein belül egymásba átalakíthatjuk, lehasíthatjuk, vagy felépíthetjük. Az «- és ß-izomerek 65 elegyét például kromatográfiásan elválaszthatjuk. 9
