167726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7-amino-3-CEFEM-3-OL-4-karbonsav-származékok előállítására
21 167726 22 pentahalogenidek, például a foszforoxiklorid, foszfortriklorid és elsősorban a foszforpentaklorid, valamint a brenzkatechil-foszfortriklorid, valamint a kéntartalmú savak vagy karbonsavak savhalogenidjei, főleg -kloridjai, például a tiönilklorid, foszgén Vagy oxalilklorid. Az imidhalógenid-képző szerrel végzett reakciót általában egy megfelelő, főleg szerves bázis, elsősorban egy tercier amin, például egy tercier alifás mono- vagy diamin, például egy tri-(rövidszénláncú)-alkilamin, például trilmetil-, trietil- vagy N-etil-N,N-diizopropilamin, valamint egy N,N,N',N'-tetra-(rövidszénláncú)-alkil-(rövidszénláncú)-alkiléndiamin, például N,N,N',N'-tetrametil-l,5-pentilén-diamin vagy N,N,N',N'-tetrametil-l,6-hexilén-diamin, egy mono- vagy biciklusos mono- Vágy diamin, például égy N-szubsztituált, például N-(rövidszénláncú)-alkilezett alkilén-, azaalkilénvagy oxaalkilénamin, például N-metil-piperidin vagy N-metil-morfolin, továbbá 2,3,4,5,6,7,8-hexahidro-pirrolo[1.2-a]pirimidin (diazabiciklononén, DBN) vagy egy tercier aromás amin, például egy di-(rövidszénláncú)-alkil-anilin, például N,N-dimetilanilin, vagy elsősorban egy tercier heterociklusos, mono- vagy biciklusos bázis, például kinolin vagy izokinolin, főleg piridin jelenlétében, előnyösen egy oldószer, például egy adott esetben halogénezett, például klórozott alifás vagy aromás szénhidrogén, például métilénklofid jelenlétében végezzük. Az imidhalogenid-képző szert és a bázist körülbelül egyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk, a bázis azonban használható feleslegben vagy egyenértéknyinél kisebb menynyiségben is, például 0,2—1 egyenértéknyi, vagy 3—5-szörös feleslegben is. Az imidhalogenid-képző szerrel végzett reakciót előnyösen hűtés közben, például —50 és + 10 C° közötti hőmérsékleten végezzük, mivel ha magasabb hőmérsékletet, azaz például 75 C° körüli hőmérsékletet alkalmazunk, a kiindulási anyagok és végtermékek stabilitása csökken. A keletkezett imidhalogenidet, melyet általában izolálás nélkül a következő lépésben egy alkohollal, előnyösen egy fenti bázis jelenlétében iminoéterré reagáltatunk. Megfelelő alkoholok például az alifás, továbbá aralifás alkoholok, elsősorban az adott esetben szubsztituált, például halogénezett, például klórozott vagy további hidroxilcsoportokat tartalmazó rövidszénláncú alkanolok, például az etanol, propanol vagy butanol, főleg a metanol, vagy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkanolok, például a 2,2,2-triklóretanol, vagy 2-brómetanol, valamint az adott esetben szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkoholok, például a benzilalkohol. Általában az alkoholt feleslegben, például 1—100-szoros feleslegben alkalmazzuk, és előnyösen hűtés közben, például —50 és 10 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az iminoéter terméket előnyösen izolálás nélkül vetjük alá a hasításnak. Az iminoéter hasítása egy megfelelő hidroxivegyülettel történő kezeléssel, vagy alkoholízissel történhet, ahol ez utóbbi reakció az iminoéterképzéshez alkoholfelesleg használata esetén közvetlenül is lejátszódik. Ezért előnyösen vizet vagy egy alkoholt, főleg egy rövidszénláncú alkanolt, például metanolt, vagy egy szerves oldószer, például alkohol és víz elegyét alkalmazzuk. Általában savas körülmények kazött, például 1 és 5 közötti pH-értéken dolgozunk, melyet szükség esetén egy bázikus szer, például egy vizes alkálifémhidroxid, például nátrium- vagy káliumhidroxid, vagy egy sav, például valamilyen ásványi sav, vagy szerves sav, például sósav, kénsav, foszforsav, bórfluorhidrogénsav, trifiuorecetsav vagy p-toluolszulfonsav hozzáadásával állítunk be. A fentiekben leírt, az acilcsoport lehasítására afkal-5 mázott háromlépéses eljárást előnyösen az imidhalogenid- és iminoéter-közbenső termékek izolálása nélkül, általában egy a reakciókomponensekkel szemben inert oldószer, például egy adott esetben halogénezett szénhidrogén, például metilénklorid jelenlétében és/vagy 10 inert gázatmoszférában, például nitrogéngáz alatt végezzük. Ha a fenti eljárás során közbenső termékként keletkezett imidhalogenidet egy alkohol helyett egy karbonsav, főleg egy sztérikusan gátolt karbonsav valamely 15 sójával, például alkálifémsójával reagáltatjuk, olyan I általános képletű vegyületet kapunk, melyben R^ és R-i egyaránt acilcsoport. Egy olyan keletkezett vegyületben, melyben Rx és R^ acilcsoportot jelent, e csoportok egyikét, előnyösen 20 a sztérikusan kevésbé gátoltat például hidrolízissel vagy aminolízissel szelektíven eltávolíthatjuk. Egy olyan I általános képletű vegyületben, ahol R±A és Rí a nitrogénatommal együtt ftálimidocsoportot alkot, ezt például hidrazinolízissel, azaz egy ilyen ve-25 gyületet hidrazinnal kezelve a szabad aminocsoporttá alakíthatjuk. Bizonyos, a találmány szerinti vegyületek acilaminocsoportjában levő RX A acilesoportok, például az 5--amino-5-karboxi-valeril-csoport, ahol a karboxilcso-30 port például észterezéssel, főleg difenilmetilcsoporttal, és/vagy az aminocsoport például acilezéssel, például egy szerves karbonsav acilcsoportjával, például halogén-(rövidszénláncú)-alkanoil-, például diklóracetilvagy ftaloilcsoporttal adott esetben védettek, egy nitro-35 zálószerrel, például nitrozilkloriddal, egy karbociklusos aréndiazoniumsóval, például benzoldiazoniumkloriddal, vagy egy pozitív halogéniont leadó szerrel, például egy N-halogén-amiddal vagy -imiddel, például N-szukcinimiddel történő kezeléssel, előnyösen egy megfelelő 40 oldószer vagy oldószerelegy, például hangyasav, és egy nitro- vagy ciano-(rövidszénláncú)-alkán jelenlétében, és a keletkezett termékhez egy hidroxiltartalmú szert, például vizet vagy egy rövidszénláneú alkanolt, például metanolt adva, vagy ha az RXA 5-amino-5-karboxi-45 -valeril-csoportban az aminocsoport szubsztituálatlan és a karboxilcsoport például észterezéssel védett, a vegyületet egy inert oldószerben, például dioxánban vagy egy halogénezett alifás szénhidrogénben, például metilénkloridban állni hagyva, és kívánt esetben a szabad 50 vagy monoacilezett aminovegyületet önmagukban ismert módon feldolgozva hasíthatok le. Egy RjA formilcsoport egy savas szerrel, például p-toluolszulfonsavval vagy sósavval, egy enyhén bázikus 55 szerrel, például híg ammóniaoldattal, vagy egy dekarbonilezőszerrel, például trisz-(trifenilfoszfin)-ródiumkloriddal kezelve is lehasítható. Egy RX A triarilmetil-, például tritilcsoport például egy savas szerrel, például egy ásványi savval, például só-60 savval történő kezeléssel is lehasítható. Egy így kapott I általános képletű vegyületben mely szabad aminocsoportot tartalmaz, ezt önmagukban ismert módszerekkel, például egy savval, például egy karbonsavval, vagy annak valamely reakcióképes sav-65 származékával kezelve acilezhetjük. 11
