167716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroimidazolil-triazolo (4,3-B) piridazin-származékok előállítáásra

19 ttt7l6 20 dünk és szénnél kezelünk. A tiszta oldatot vákuumban 30 ml 'térfogatra bépáróljük; így á kívánt vegyületet kapjuk. Súly: 7 g. öp.: 212—216 C°. A kiindulási anyagként használt hidrazont a következőképpen állítjuk élő: 10,9 g 5-Nitro-l-metil-imidazöl-2-aldehidét 156 ml Vízben szüszpendálunk és 47 ml 2 n sósavát adunk hókzá, majd 50 C°-ra melegítjük. A kevés fel nem oldódott részt kiszűrjük, és a tiszta oldatot vékony sugárban 12,5 g 3-hidrazihó-6-ciano-piridazin 203 ml metanollal készült oldatához adjuk, és 5 percig 50 C°-on keverjük. Lehűtés után á szuszpenziót 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a pH-t 6—7-ré állítjuk be métánólos ammóniával, a kristálytömeget leszűrjük, 50%-os vizes metanollal, majd éterrel mossuk. így 15,8 g, a fent nevezett hidrazont kapunk. 40. példa 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-karbetoxi-s-triazolo-[4,3-b]piridazin 7,5 g 3-(5-nitro-l-metil-2-imidäzolil)-6-ciano-s-triazolo [4,3-b]piridazint 225 ml 17%-ös etanölos sósavval 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása közben főzünk, majd éjszaka szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kevés krístálytömeget kiszűrjük, a tiszta oldatot vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot vizes nátriumkarbonát-oldattal eldörzsöljük. így szűrés után 7,08 g nyers kristálytömeget kapunk, melyből 0,8 g-ot 8 ml dioxán-metanol 6: 4 arányú elegyébŐl (szén hozzáadásával) átkristályosítunk. így a kívánt terméket kapjuk. Súly: 0,42 g. Op.: 180—182 C°. 41. példa 3-(5-Nitro-1 -etíl-2-imidazolil)-6-hidrazino-s-triazolo-[4,3-b]piridazin 3 g 3-(5-nitro-l-etil-2-imidazölil)-6-klór-s-triazolö[4,3--bjpiridazírit 30 ml dioxán-'métán'ol 1: 1 arányú elegyében oldunk, kéverés közben 20—25 t°-on 3 ml hidrazinhidrátót adunk hozzá. 45 perc keverés után a kivált kristálytömégét leszűrjük, a fenti oldószereléggyel mossuk, majd 120 C°-ón vákuumban szárítjuk. így 0,66 g termékét kapunk. Öp.: 216—223 C° (habzik). 42. példa 3-(5-Nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-karboxi-s-triazolo[4,3-b]piridazin 5,8 g 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-karbetoxi-s-triazolo[4,3-b]piridazint 18,3 ml 90%-os vizes harigyasavval és 2,75 ml metánszulfonsavval hevítünk 3 órán keresztül 130 C°-on (fürdőhőmérséklet; visszafolyató hűtő alatt). Ezután 80 ml vizet adunk hozzá, a kivált kristálytömeget 1 órai állás után leszűrjük, vízzel mossuk. így 4,85 g 3--(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-karboxi-s-triazolo[4,3-b] piridazint kapunk. Op.: 257—260 C° (habzik). A fenti nyers termékből 1 g-ot 15 ml dioxáriból szénnél átkrisfályosítva 0,6 g terméket kapunk. Op.: 260—262 C° (habzik). Az előállított vegyület hátriümsoja 310 C°-on bomlik. 43. példa 3-(5-Nitro-l-métil-2-imidazolilj-6-karbomil-s-triazoló [4,3-b]piridazin 1,54 g nyers 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-karboxi-s-triazo!ot4,3-bJpiridazint (op.: 257—260 C°) 16 ml tionilkloriddaí főzünk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 órán keresztül. Az oldatot bepároljuk, a maradékot friklórétilénnel eldörzsöljük, a fel nem oldódott részt kiszűrjük és az így kapott nyers savkloridot azonnal 10 ml telített vizes ammóniumhidroxiddal elegyítjük, és azután még 1,5 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Leszűrés és vízzel való mosás után 1 g kívánt anyagot kapunk, amelyet 15 ml 80%-os vizes dimetilformamidból (szén hozzáadásával) átkristályosítunk. Öp.: 272 —275 C° (habzik). Kitermelés: 0,7 g. Analóg módon állítunk elő: 1 g 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-6-karboxi-s-triazolo-[4,3-b]piridazinból,tionilkloridból és 10,5ml3%-os vizes metilaminból 0,48 g 3-(5-nitro-l-metil-2-imidázolil)-6-(N-métÍl-karbamoil)-s-triazolo[4,3-b]piridazint; op.: 268—270 C° (habzás). 44. példa 3-(5-Nitrö-1 -metil-2-imídazolil)-6-[N-(n-butil)-karbamöil]-s-triazolo[4,3-b]piridázin A vegyület élőállítását a 43. példa szerinti eljárással ahalóg módon hajtjuk végre. 1,4 g nyers 3-(5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-s-triazolot4,3-b]pírídázin-6-karbonsavkloridból és 16,4 ml 6%-os vizes n-butilamin oldatból 1 óra, szobahőmérsékleten történő intenzív keverés után 0,5 g 3-(5-nitro-l-metil-2--imidázolil)-6-[N-(n-butil)-karbamoil]-s-triazolo[4,3-bÍ-piridazint állítunk elő. Op.: 136—138 C°. 45. példa 3-( 1- Metil-2-nitro-5-imidazolil)-6-morfolino-s-triazolo[4,3-b]piridazin I. módszer 1.4 g l-metil-2-nitro-imidazol-5-karbaldehid-(6-morfoino-3-piridazinil)-hidrazon, 9 ml trifluorecetsav és 9 ml jégecét oldatához szobahőfokon 2,8 g ólomtetraacetátot adunk. Eközben a belső hőmérséklet $8 C°-ra emelkedik. A reakcióelegyet végül 30 percig 55—60 C°-on keverjük, majd vákuumban bépároljuk. A feketés-barna maradékból sárga termék kristályosodik ki, amelyet jeges vízzel mosunk. így 0,7 g (a számított mennyiség 50%-a) terméket kapunk, amely egy másik úton előállított termékkel azonos. A kiindulási anyagként használt l-metil-2-nitro-imidazol-5-karbaldehid-(6-morfolino-3-piridazinil)-hidrazont a következő módon állítottuk elő: 5.5 g l,5-dimetil-2-nitro-imidazolt (J. Med. Chem. 12, 779, 1969) 61 ml jégecet és 60,5 ml ecetsavanhidrid elegyében oldunk, keverés és jeges hűtés mellett 9,1 ml konc. kénsavat csepegtetünk hozzá és végül 10,7 g krómtrioxidot adagolunk részletenként a reakcióelegyhez, miközben enyhe melegedést észlelünk. 30 perces 30 C°-on történő keverés után a reakcióelegyet jégre öntjük, semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az egyesített iö 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10