167716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroimidazolil-triazolo (4,3-B) piridazin-származékok előállítáásra

25 167716 26 -piridazint 20 ml alkoholban 30 percig forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Egy éjszakán át állni hagyjuk a reakciókeveréket, majd a kivált vörös kristályokat leszívatjuk és alkohollal mossuk. A kívánt amidrazon 0,3 g súlyú mennyiségét kapjuk; op.: 248—252 C°. III. módszer: 0,5g l-metil-5-nitro-imidazol-2-karbaldehid-(6-morfolino-3-piridaziniI-hidrazon)-t 50 C°-on 5 ml trifluorecetsavban oldunk, hozzáadunk 1 g ólomtetraacetátot és a reakciókeveréket 30 percig keverjük. Ezt követően vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot összekeverjük jéggel és metanollal eldörzsölve kristályosítjuk. A kívánt vegyület 0,2 g súlyú mennyiségét kapjuk vékonyrétegkromatográfiásan egységes nyerstermék alakjában, melynek olvadáspontja 228 C°. A további tisztítás az 1. példában ismertetettek szerint végezhető. A kiindulóanyagként alkalmazott hidrazon a következőképpen állítható elő: 1,3 g l-metil-5-nitro-imidazol-2-karbaldehidet 26 ml metanolban oldunk és az oldatot összekeverjük 1,65 g 3-hidrazino-6-morfolino-piridazinnal. A tiszta oldatból azonnal kikristályosodik a vörös színű hidrazon. Visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett 10 perces utánkeverés után lehűtjük a keveréket, a kristályokat leszívatjuk és metanollal alaposan mossuk. 1,5 g l-metil-5-nitro-imidazol-2-karbaldehid-(6-morfolino-3-piridazinil-hidrazon>t kapunk, melynek olvadáspontja 272—274 C°. 59. példa 3-(l-Metil-5-nitro-2-irnidazolil)-6-klór-s-triazolo[4,3-b] piridazin 0,85 g l-metil-5-nitro-imidazol-2-karboxamid-(N'-6-klór-3-piridazinil)-hidrazont 85 ml 6n sósav-oldatban szuszpendálunk és a szuszpenziót 1 órán át 70 C°-on keverjük. Ennek során a termék narancssárga színe sárgára változik. Ezután a szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, leszívatjuk és vízzel mossuk. Szárítás után 0,6 g nyers, 203—206 C° olvadáspontú ciklizálási terméket kapunk, melyet a 36. példában megadottak szerint tovább tisztíthatunk. A 36. példában előállított klór-származékkal való azonosságot magrezonancia vizsgálattal igazoltuk. A kiindulóanyagként alkalmazott amidrazont a kö^ vetkezőképpen állíthatjuk elő: 1 g l-metil-5-nitro-imidazol-2-karboxamidsav-etilésztert (C. A. 63, 609/1965) és 0,7 g 3-hidrazino-6-klór-piridazint 20 ml alkoholban 30 percig keverünk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Eközben kiválnak az intenzív sárga színű kristályok. Lehűlés és leszívatás után a kívánt amidrazon 0,55 g súlyú mennyiségét kaptuk; op.: 229—233 C°. 60. példa 3-( 1- Metil-5-nitro-2-imidazolil)-6-izopropilamino-s-triazolo[4,3-b]piridazin 2,8 g 3-(l-metil-5-nitro-2-imidazolil)-6-klór-s-triazolo [4,3-b]piridazint 33 ml dioxánban oldunk, az oldathoz hozzáadjuk 2,9 ml izopropilamin és 4 ml víz elegyét, majd 60 C°-on keverjük. Az amin hozzáadását óránként megismételjük, összesen 4 alkalommal. Ezután bepároljuk, a kristályos maradákot leszívatjuk, majd éter és alkohol elegyével mossuk. A kívánt termék 1,25 g (az elméleti 42%-a) mennyiségét kapjuk; a sárga, 200—203 5 C° olvadáspontú kristályok papírkromatográfiásan egységesek. 61. példa 10 3 -(1 -Metil -5 -nitro -2-imidazol il)-6 -(N,N-diizopropil -amino-metin-amino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin 2,8 g 3-(l-metil-5-nitro-2-imidazolil)-6-(etoxi-metin-amino)-s-triazolo[4,3-b]piridazint 40 ml izopropanol és 15 dioxán (7: 3 arányú) elegyében oldunk, majd az oldatot összekeverjük 5,4 g diizopropilaminnal. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten végzett egyórás keverés után bepároljuk. A kristályos maradékot vízzel összekeverjük, leszívatjuk és vízzel mossuk. Kitermelés: 2,1 g (64%) sár-20 gás kristályos anyag, mely izopropanolból végzett átkristályosítás után 215—219 C°-on olvad. 25 62. példa 3-(l-Metil-5-nitro-2-imidazolil)-6-(n-propilamino-metin-amino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin A 61. példában ismertetettekkel analóg módon állít-30 hatjuk elő 5,7 ml n-propilamin alkalmazásával; 1,5 g (40%) homokszínű, 213—215 C° olvadáspontú kristályokat kapunk. 63. példa 3-( 1- MetiI-5-nitro-2-imidazolil)-6-(izopropilamino-metin-amino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin 40 4,8 g 3-(l-metil-5-nitro-2-imidazolil)-6-(etoxi-metin-amino)-s-triazolot4,3-b]piridazint 70 ml izopropanol-dioxán 7: 3 arányú elegyében oldunk, az oldatot összekeverjük 5,1 ml izopropilaminnal és 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat leszívatjuk, 45 izopropanoUal és vízzel mossuk, majd kevés dioxánt tartalmazó metanolból — szén hozzáadásával — átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,1 g(41%)sárga, 213—215C° olvadáspontú kristályok. 50 64. példa 3-(5-Nitro-1 -metil-2-imidazolil)-6-(n-propilamino)-s-triazolo[4,3-b]piridazin 55 2,24 g 3-(5-nitro- l-metil-2-imidazolil)-6-klór-s-triazolo[4,3-b]piridazint 40 ml 1:1 arányú metanol-dioxán elegyében oldunk, az oldathoz 60 C°-on keverés közben 1,9 ml n-propilamint adunk és 1 óra múlva 60 C°-on is-60 mét 0,9 ml n-propilamint adunk hozzá, 4 órán át 60 C°-on tovább keverjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot (1,76 g) 35 ml dioxánból (szén hozzáadásával) átkristályosítjuk. A kívánt anyag 227—233 C° olvadáspontú, 1,32 g súlyú mennyiségét kapjuk (120 C°-on vég-65 zett szárítás után). 13