167683. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-(4-bifenilil)-1-butanol- és 3-(4-bifenilil)-2- buten-1-OL- karbonsavészterek előállítására
5 167683 6 amelynek képletében B jelentése a fenti, de hidrogénem I atomtól eltérő, és A —C = CH— csoportot jelent, redukálunk. A redukciót például katalitikusan végezhetjük, és katalizátorként nemesfém-oxidot, mint amilyen a platinaoxid használhatunk. A reakciót célszerűen oldószerben, például metanolban vagy etanolban 20 és 100 C° között, és 1—100 att nyomáson végezzük. A II általános képletű vegyületek előállítását a 2 240 440 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat ismerteti. A III, IV, VI, VII és VIII általános képletű kiindulási vegyületek az irodalomból ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A IX általános képletű szimmetrikus karbonsavanhidridek az irodalomból szintén ismertek, illetve irodalmi eljárásokkal könnyen előállíthatók. A IX általános képletű alkánsav-hangyasavanhidrideket különböző módszerekkel állíthatjuk elő, példáuljói előállíthatók R. Schijf és W. Stevens módszerével [Rec. Trav. chim. Pays—Bas 85, 627. (1966)]. Az V általános képletű kiindulási vegyületeket például a II általános képletű karbinolok és foszforhalogenidek, például foszfortribromid reakciójával állíthatjuk elő. Az I általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban jó gyulladást mérséklő hatásuk van. Gyulladást rnérséklő hatásuk és toxicitásuk figyelembevételével például a következő vegyületeket vizsgáltuk meg: A izonikotinsav-[3-(2'-fluor-4-bifenilil)-l-butil]-észter, B nonánsav-[3-(2'-fluor-4-bifenilü)- l-butil]-észter, C nikotinsav-[3-(2'-klór-4-bifenilil)-l-butil]-észter és D izonikotinsav-[3-(2'-fiuor-4-bifenilil)-2-buten- 1-il]észter. A vegyületek antiexszudatív hatását vizsgáltuk patkány hátsó mancsán kaolin-ödémával és karrageninödémával szemben a fenilbutazon hatásával összehasonlítva, valamint patkányokon peroráhsan meghatároztuk akut toxicitásukat. a) Kaolin-ödéma patkány hátsó mancsán Az ödémát Hillebrecht módszerével [Arzneimittel— Forsch. 4, 607. (1954)] 0,85%-os nátriumklorid-pldattal készült 0,05 ml 10%-os kaolin szuszpenzió szubplantáris injekciójával váltottuk ki. A mancsvastagság mérését Doepfner és Cerletti [Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89. (1958)] módszerével végeztük. A vizsgált vegyületet az ödéma kiváltása előtt 30 perccel nyelőcsőszondán beadtuk 120—150 g-os hím FW 49 jelű patkányoknak. Az ödéma kiváltása után 5 órával összehasonlítottuk a vizsgált anyaggal kezelt állatok átlagos duzzanatát a vizsgált anyaggal nem kezelt kontroll állatokéval. A különböző adagokkal elért százalékos gátlási értékek grafikus extrapolációjával meghatároztuk azt az adagot, amely a duzzanat 35%-os csökkenését eredményezte (Ep35 ). 10 b) Karragenin-ödéma patkány hátsó mancsán Az ödémát Winter és munkatársai módszerével [Proc. Soc. exp. Biol. Med. Ill, 544. (1962)] 0,85%-os nátriumklorid-oldattal készült 0,05 ml 1%-os karragenin oldat szubplantáris injekciójával váltottuk ki. A vizsgált vegyületet az ödéma kiváltása előtt 60 perccel adtuk be. Az ödémát gátló hatás mértékéül az ödéma kiváltása után 3 órával kapott érték szolgált. A további részletek megegyeznek a kaolin-ödémánál megadottakkal. 15 20 25 30 35 40 45 50 c) Akut toxicitás Az LD50 értékét azonos számú 135 g-os hím és nőstény FW 49 jelű patkányokon perorálisan határoztuk meg. A vegyületeket tilózban eldörzsölve adtuk be. Az LD50 értékét Litchfield és Wilcoxon módszerével [J. Pharmacol, exp. Therapy 96, 99; (1949)] azoknak az állatoknak százalékos arányából határoztuk meg, amelyek különböző nagyságú adagok hatására 14 napon belül elpusztultak. d) A terápiás szélesség mértékéül szolgáló terápiás indexet a patkányokon meghatározott perorális LDg,, és a patkányokon meghatározott antiexszudatív Ep3 j (3 kaolin- és karragenin-ödéma vizsgálatánál kapott átlagérték) hányadosából képeztük. A kapott eredményeket a táblázat szemlélteti. Az említett találmány szerinti vegyületek gyulladást mérséklő hatásuk alapján felülmúlják az ismert fenilbutazont. Mivel a toxicitás nem növekszik a gyulladást mérséklő hatással párhuzamosan, a vegyületek kétszer vagy többször felülmúlják a fenilbutazon terápiás indexét. A J. Chem. Soc. 1961, 370. közli a 3-fenil-2-buten-l-ol hangyasav- és ecetsavészterét farmakológiai hatásuk megemlítése nélkül. A Chem. Abstr. 62, 13070b (1965) 3-fenilrbutan-l-ol-észtereket ismertető közleményt referál, megemlítve a vajsavészter illatszerekben való alkalmazhatóságát. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. Vegyület Kaolin-ödéma ED35 p. o. mg/kg Karragenin-ödéma ED35 p. o. mg/kg Átlagérték ED3S mg/kg Akut toxicitás patkányon LDM mg/kg Terápiás index Toxikus és antiexszudatív hatás viszonya LDM /ED,„ fenilbutazon 58 69 63,5 864 (793,-942) 13,6 A 11,5 13,0 12,3 910(664—1247) 74,0 B 22,5 9,6 16,1 720 (550—943) 44,7 C 15,5 12,5 14,0 >4000 =r286 D 12,0 8,7 10,4 825 (665—1023) 79,3
